·研究人員認(rèn)為其研究結(jié)果表明，限制tau在大腦中傳播可能足以延緩甚至阻止癡呆的發(fā)展。

第三例逃脫了阿爾茨海默病命運(yùn)的病例出現(xiàn)了。雖然攜帶了阿爾茨海默病致病基因，但在預(yù)期的年齡范圍內(nèi)卻沒(méi)有出現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀。近日，《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志記錄了這一罕見(jiàn)的阿爾茨海默病病例。據(jù)報(bào)道，此前僅有兩位患者同樣逃脫了阿爾茨海默病的命運(yùn)。

自2011年以來(lái)，一項(xiàng)名為顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)（DIAN）的研究一直在跟蹤一個(gè)許多家庭成員都攜帶PSEN2基因突變的家庭。PSEN2基因突變導(dǎo)致大腦產(chǎn)生淀粉樣蛋白，淀粉樣蛋白又會(huì)聚積成粘性斑塊，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。一般而言，具有PSEN2基因突變的家庭成員總是在50歲左右患上阿爾茨海默病。然而在這個(gè)家庭中，一名男性雖然具有PSEN2基因突變，但在61歲時(shí)仍然認(rèn)知功能完全，令研究人員震驚。這名男性的母親、母親13個(gè)兄弟姐妹中的11個(gè)也有相同的突變，他們所有人都在50歲左右患上癡呆癥。

更令研究人員震驚的是，CT顯示，這名男性的大腦中充滿了淀粉樣蛋白。目前，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制仍未被完全闡明，淀粉樣蛋白假說(shuō)是最為主流的假說(shuō)之一。該假說(shuō)認(rèn)為，淀粉樣蛋白的過(guò)多生產(chǎn)或不及時(shí)清除會(huì)導(dǎo)致大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊，進(jìn)而促進(jìn)下游tau蛋白病理學(xué)的擴(kuò)展，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能失常和死亡。最近新上市的兩款阿爾茨海默病藥物都是基于這個(gè)假說(shuō)開發(fā)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，前述男子的大腦中沒(méi)有tau蛋白簇——另一種在神經(jīng)元內(nèi)形成纏結(jié)線的蛋白質(zhì)。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）掃描顯示，他有少量異常的tau蛋白，只在枕葉（參與視覺(jué)感知的大腦區(qū)域）區(qū)域，該區(qū)域通常不受阿爾茨海默病影響。

為了評(píng)估這名男性是否真的對(duì)阿爾茨海默病具有抵抗力，研究人員在十年的時(shí)間里對(duì)他進(jìn)行了記憶測(cè)試和其他認(rèn)知評(píng)估。他們發(fā)現(xiàn)，總的來(lái)說(shuō)，該男子的測(cè)試成績(jī)正常，且多年來(lái)保持穩(wěn)定。由于練習(xí)，一些測(cè)試的分?jǐn)?shù)甚至上升了。

為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象？研究人員發(fā)現(xiàn)，這名男子有九個(gè)基因變異，這些變異在他患有PSEN2突變和早期癡呆的親戚中不存在。其中6種變異體不直接與阿爾茨海默病相關(guān)，但參與與阿爾茨海默病相關(guān)的過(guò)程，例如神經(jīng)炎癥和蛋白質(zhì)折疊。

論文作者之一、美國(guó)華盛頓大學(xué)（University of Washington）的行為神經(jīng)學(xué)家Jorge Llibre-Guerra懷疑，各種基因變異的結(jié)合、生活方式和環(huán)境因素，可能解釋了為什么前述男性抵抗癡呆癥的時(shí)間比他的直系親屬至少要長(zhǎng)21年。與大多數(shù)阿爾茨海默病患者相比，這名男性大腦中的炎癥也較少，表明他的免疫系統(tǒng)對(duì)淀粉樣斑塊反應(yīng)可能不強(qiáng)烈。

美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的臨床神經(jīng)心理學(xué)家Yakeel Quiroz發(fā)現(xiàn)了另外兩個(gè)具有保護(hù)性突變的人，她說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)與淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病主要驅(qū)動(dòng)因素的流行理論背道而馳。Quiroz的團(tuán)隊(duì)正在與Llibre-Guerra團(tuán)隊(duì)合作，研究這三個(gè)對(duì)遺傳性阿爾茨海默病有抵抗力的人之間的相似性。

Llibre-Guerra說(shuō)，他們的研究結(jié)果表明，限制tau在大腦中傳播可能足以延緩甚至阻止癡呆的發(fā)展。針對(duì)早發(fā)性阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)可能很快就會(huì)揭示這是否屬實(shí)：DIAN研究目前正在測(cè)試lecanemab（一種針對(duì)淀粉樣蛋白的抗體，2023年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市）與攻擊tau蛋白的新型抗體聯(lián)合使用的效果。