北京時(shí)間2月21日凌晨3時(shí)許，國(guó)際頂級(jí)期刊Science（《科學(xué)》）在線發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)學(xué)者的重磅研究。

這是一項(xiàng)由國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、腦功能與腦疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)歷時(shí)5年開(kāi)展的臨床和基礎(chǔ)研究，團(tuán)隊(duì)在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點(diǎn)FAM171A2，并找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。

此次研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點(diǎn)和開(kāi)發(fā)藥物有望從疾病早期對(duì)帕金森病進(jìn)行干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展。結(jié)合現(xiàn)有的對(duì)癥治療手段，將會(huì)實(shí)現(xiàn)帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破，造福數(shù)百萬(wàn)患者。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰介紹其團(tuán)隊(duì)歷時(shí)5年開(kāi)展的這項(xiàng)臨床和基礎(chǔ)研究。本文圖片均為 華山醫(yī)院 供圖

在這一成果基礎(chǔ)上，郁金泰團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)了基于干預(yù)FAM171A2治療帕金森病的國(guó)際專利，并計(jì)劃在接下來(lái)的幾年內(nèi)，集中力量全面、系統(tǒng)地開(kāi)展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進(jìn)一步將相關(guān)成果推向臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用，有望建立全球首個(gè)能夠有效阻斷帕金森病進(jìn)展的創(chuàng)新性治療手段。

我國(guó)帕金森病患者總數(shù)約占全球一半

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從2015年的700萬(wàn)左右增至2040年的1300萬(wàn)，我國(guó)帕金森病患者總數(shù)約占全球一半。

既往研究發(fā)現(xiàn)，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵致病蛋白，在病理?xiàng)l件下，正常的α-突觸核蛋白單體會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導(dǎo)致其死亡。它還會(huì)像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。當(dāng)致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時(shí)，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀；當(dāng)傳播到大腦皮層時(shí)，會(huì)出現(xiàn)記憶力下降等認(rèn)知障礙癥狀。

傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療都只是針對(duì)帕金森病的癥狀進(jìn)行治療，不能延緩疾病進(jìn)展，因而進(jìn)一步研究帕金森病致病的深層原因并開(kāi)展針對(duì)性治療，成為全球相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家競(jìng)相探索的戰(zhàn)略高地。

5年潛心鉆研，全球首次發(fā)現(xiàn)

郁金泰團(tuán)隊(duì)通過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年的潛心鉆研，明確了病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播“導(dǎo)火索”，并發(fā)現(xiàn)了抑制其傳播過(guò)程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。

研究團(tuán)隊(duì)首先從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風(fēng)險(xiǎn)基因，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過(guò)。

郁金泰團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)系列研究，證實(shí)了神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進(jìn)病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機(jī)制?；谂两鹕』颊吲R床樣本分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。

帕金森病病程進(jìn)展機(jī)制及干預(yù)手段

緊接著，通過(guò)一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識(shí)別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物證實(shí)，敲除小鼠神經(jīng)元上的FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進(jìn)展。

集中力量全面、系統(tǒng)地開(kāi)展臨床前研發(fā)工作

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和虛擬篩選技術(shù)，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對(duì)該致病蛋白纖維的攝取。

該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)了首個(gè)神經(jīng)元上病理性α-突觸核蛋白關(guān)鍵膜受體FAM171A2?！犊茖W(xué)》雜志審稿人指出，識(shí)別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體是帕金森病研究領(lǐng)域的“圣杯”，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進(jìn)展的治療方法；該研究探討了一個(gè)至關(guān)重要且具有重大意義的科學(xué)問(wèn)題，是一項(xiàng)非常有趣、新穎、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究。

帕金森病患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前十幾年，大腦內(nèi)就已存在α-突觸核蛋白病理，本次研究發(fā)現(xiàn)有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過(guò)靶向抑制原創(chuàng)新靶點(diǎn)FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進(jìn)展。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展臨床研究

此外，開(kāi)發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補(bǔ)充目前在臨床期改善運(yùn)動(dòng)癥狀的補(bǔ)充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構(gòu)建更完善的帕金森病標(biāo)本兼治的治療新體系。

在這一成果基礎(chǔ)上，郁金泰團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)了基于干預(yù)FAM171A2治療帕金森病的國(guó)際專利，并計(jì)劃在接下來(lái)的幾年內(nèi)，集中力量全面、系統(tǒng)地開(kāi)展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進(jìn)一步將相關(guān)成果推向臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用，有望建立全球首個(gè)能夠有效阻斷帕金森病進(jìn)展的創(chuàng)新性治療手段。

此次發(fā)現(xiàn)的蛋白靶點(diǎn)極具創(chuàng)新性，在此之前，學(xué)界尚未有關(guān)于這一蛋白的任何功能性實(shí)驗(yàn)研究，因此進(jìn)一步明確該蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理功能，還有望給路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病提供新的治療靶點(diǎn)，這也將作為課題組下一步的研究方向。

課題組介紹，未來(lái)他們的目標(biāo)是深入研究靶向FAM171A2的策略，力爭(zhēng)在治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中做出里程碑式的貢獻(xiàn)。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏為本研究第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰教授為本研究共同通訊作者。該研究也受到了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王堅(jiān)教授、崔梅教授，復(fù)旦大學(xué)李文生教授、舒友生教授、魯伯塤教授，電子科技大學(xué)樂(lè)衛(wèi)東教授，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)李家驛教授，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院葉克強(qiáng)教授的指導(dǎo)和幫助。該研究得到了科技創(chuàng)新2030 “腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市級(jí)科技重大專項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)支持。