你可能聽說過“腸道菌群影響全身健康”，但你知道嗎？它甚至可以“遙控”癌癥療效。

2025年5月，《Nature Communications》刊登了一項(xiàng)來自美國(guó)堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的重磅研究：研究者發(fā)現(xiàn)，腸道中的一種常見益生菌——雙歧桿菌，能釋放出極微小的胞外囊泡（BEVs）。

它們?nèi)纭靶攀埂币话愦┰侥c道、進(jìn)入血液、最終精準(zhǔn)抵達(dá)肺癌組織，直接激活T細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著增強(qiáng)PD-1免疫治療的效果。

▲腸道共生雙歧桿菌遠(yuǎn)程增強(qiáng)抗 PD-1 對(duì)肺癌的治療效果的示意圖

研究首次以實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)：腸道菌群不只是調(diào)節(jié)“腸道局部免疫”，而是真正具備跨器官、跨系統(tǒng)調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的能力。

01 從腸道出發(fā)，它們?nèi)绾未┰缴眢w邊界直達(dá)腫瘤？

腸道菌群與肺癌相隔萬(wàn)里，但一類名為BEVs（Bacterial Extracellular Vesicles，細(xì)菌胞外囊泡）的小結(jié)構(gòu)，成為“遠(yuǎn)程控制”的秘密武器。

研究團(tuán)隊(duì)以雙歧桿菌為模型，提取其分泌的BEVs后發(fā)現(xiàn)：

BEVs體積極小（約100~200納米），可穿過腸上皮屏障；

口服喂入小鼠后，BEVs經(jīng)腸道→血液→肺部腫瘤組織，在8小時(shí)內(nèi)精準(zhǔn)定位到腫瘤微環(huán)境（TME）；

更重要的是，它們能被腫瘤細(xì)胞主動(dòng)攝取，并激活免疫相關(guān)信號(hào)通路。

▲Bif的攝取。BEV利用動(dòng)力蛋白依賴性內(nèi)吞作用并調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)

這在以往是不可想象的：我們?cè)詾橐嫔荒茉谀c道內(nèi)“做點(diǎn)基礎(chǔ)工作”，沒想到它們的“快遞系統(tǒng)”如此高效，能在全身免疫防線中下達(dá)指令、調(diào)兵遣將。

這一現(xiàn)象，也為解答“腸道菌群如何影響遠(yuǎn)處癌癥治療”提供了堅(jiān)實(shí)的細(xì)胞級(jí)機(jī)制。

02 它們激活的不只是PD-L1，而是整個(gè)T細(xì)胞戰(zhàn)線！

不僅僅是運(yùn)輸?shù)轿?，BEVs到達(dá)腫瘤后，還能激活多個(gè)免疫關(guān)鍵路徑。

研究發(fā)現(xiàn)，BEVs被腫瘤細(xì)胞吞噬后，會(huì)釋放出脂磷壁酸（LTA）等信號(hào)分子，通過TLR4-NF-κB信號(hào)通路促使腫瘤細(xì)胞上調(diào)PD-L1，并激活局部免疫炎癥環(huán)境。

▲Bif 的組合。BEV和抗PD-1增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞

更重要的是：

CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞顯著增加，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的“識(shí)別與進(jìn)攻能力”提升；

腫瘤組織內(nèi)IL-2與IFN-γ水平升高，T細(xì)胞擴(kuò)增與細(xì)胞毒活性增強(qiáng)；

TNF-α下調(diào)，有助于避免免疫過度疲勞或抑制T細(xì)胞的毒副反饋。

這些變化構(gòu)成了真正意義上的“免疫重新布陣”，不僅提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抗體）的治療效果，也為T細(xì)胞提供了更健康的“作戰(zhàn)微環(huán)境”。

而所有這些，竟然只是一個(gè)腸道細(xì)菌分泌的小小泡泡引發(fā)的連鎖反應(yīng)。

03 聯(lián)合PD-1治療，腸道囊泡能將“無(wú)應(yīng)答者”變“部分應(yīng)答者”

那么，BEVs真的能提升免疫治療效果嗎？小鼠實(shí)驗(yàn)給出了肯定答案。

研究團(tuán)隊(duì)在LL/2小鼠肺癌模型中做了精密對(duì)比：

單獨(dú)使用PD-1抗體，療效有限；

單獨(dú)口服BEVs，略有作用但不顯著；

聯(lián)合使用PD-1抗體 + BEVs，腫瘤體積縮小顯著，T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)，且劑量越高療效越強(qiáng)。

不僅如此，組織切片檢測(cè)顯示，聯(lián)合組腫瘤增殖指標(biāo)Ki-67明顯下降，免疫治療效果被“點(diǎn)燃”。

▲Bif.BEV上調(diào)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)

這意味著什么？

對(duì)于那些在臨床中PD-1療法“無(wú)應(yīng)答”的肺癌患者，調(diào)節(jié)腸道菌群或補(bǔ)充BEVs，或許能成為一把“打通免疫堵點(diǎn)”的鑰匙。

這不僅是基礎(chǔ)研究的突破，更可能是下一代輔助療法的起點(diǎn)。

04 益生菌不再只是“調(diào)理腸胃”，而是抗癌“助攻高手”

你吃過益生菌嗎？或許你從未想到，它能成為抗癌的一部分。

這一研究為益生菌領(lǐng)域帶來了三重顛覆性認(rèn)知：

1、益生菌并不只是“活菌”起效，更重要的可能是它們的分泌物（囊泡）；

2、腸道菌群不僅影響腸道，也能穿越器官屏障，精確干預(yù)肺部、腫瘤等遠(yuǎn)端組織；

3、合理干預(yù)腸道菌群或補(bǔ)充BEVs，可能成為“口服免疫調(diào)節(jié)劑”，提高ICIs療效。

▲Bif.BEV 調(diào)節(jié)關(guān)鍵的免疫和致癌途徑

這也揭示出一個(gè)全新的抗癌路徑：不一定非要攻破腫瘤本身，有時(shí)換一個(gè)“遙控器”反而更高效。

隨著未來益生菌制劑、BEVs技術(shù)、微生態(tài)免疫輔療的興起，個(gè)體化免疫治療或?qū)⑦~入“菌群定制”的新紀(jì)元。

05 真正決定療效的，或許不是藥物，而是你體內(nèi)的“微生態(tài)密碼”

腸道與肺之間，隔著千山萬(wàn)水，但也只隔著一層“屏障”。

科學(xué)家們正逐步揭示：決定免疫療效的關(guān)鍵，不僅僅是藥物有多強(qiáng)，而是你體內(nèi)是否還有一支“信號(hào)軍團(tuán)”在默默出擊。

Nature子刊這項(xiàng)研究的意義，遠(yuǎn)不止發(fā)現(xiàn)一個(gè)新機(jī)制，更是為提升免疫治療應(yīng)答率、減少資源浪費(fèi)、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，提供了新的戰(zhàn)略思路。

參考文獻(xiàn)：

Preet, R., Islam, M.A., Shim, J. et al. Gut commensal Bifidobacterium-derived extracellular vesicles modulate the therapeutic effects of anti-PD-1 in lung cancer. Nat Commun 16, 3500 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4