徐滬濟(jì)團(tuán)隊(duì)對風(fēng)濕免疫病的研究再次登上學(xué)術(shù)頂刊《細(xì)胞》（Cell）。

6月25日，澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）記者從海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）獲悉，6月24日該院徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)最新臨床研究成果“iPSC來源雙靶點(diǎn)CAR-NK細(xì)胞在難治性系統(tǒng)性硬皮病中應(yīng)用和機(jī)制研究”，在《細(xì)胞》以原創(chuàng)論著形式在線發(fā)表。

《細(xì)胞》在線發(fā)表該研究成果

該研究填補(bǔ)了CAR-NK療法在硬皮病中的應(yīng)用空白，為“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的自身免疫疾病精準(zhǔn)治療建立了新范式。這也是繼2024年7月《細(xì)胞》首次報(bào)道異體CAR-T治療難治性復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病后，徐滬濟(jì)團(tuán)隊(duì)連續(xù)兩年在該刊發(fā)表突破性成果。

2024年徐滬濟(jì)憑借自體嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法的研究，成為《自然》（Nature）年度十大人物、《科學(xué)》（Science）年度十大科學(xué)突破、國內(nèi)國際十大科技新聞。

在本次研究中，徐滬濟(jì)稱，系統(tǒng)性硬皮?。⊿ystemic sclerosis, SSc）作為一種以血管異常、免疫活化和進(jìn)行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫性疾病，臨床治療長期面臨藥效局限、纖維化不可逆、疾病異質(zhì)性高等挑戰(zhàn)。特別是在彌漫型皮膚硬化性SSc（dcSSc）中，常規(guī)藥物療效有限、預(yù)后差。盡管當(dāng)前自體造血干細(xì)胞移植或CAR-T細(xì)胞療法在部分難治性病例中取得初步進(jìn)展，但也面臨高毒性反應(yīng)、制備個(gè)體化限制和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化等問題，嚴(yán)重阻礙推廣。

細(xì)胞制備流程

對于科學(xué)家而言，如何提高風(fēng)濕免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致殘率、改善患者的生活質(zhì)量已成為全世界面臨的共同醫(yī)學(xué)難題，也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題和亟待攻關(guān)解決的重大課題。此次，研究團(tuán)隊(duì)采用杭州啟函基因生物有限公司開發(fā)的一種以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞為基礎(chǔ)的工程化CD19/BCMA雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）產(chǎn)品（QN-139b），通過多基因編輯構(gòu)建出免疫兼容性強(qiáng)、安全性高、功能穩(wěn)定、具有批量生產(chǎn)潛力的新一代細(xì)胞治療產(chǎn)品，系統(tǒng)解決了傳統(tǒng)CAR-T治療在自身免疫病中存在的諸多難題，并在難治性系統(tǒng)性硬皮病患者中實(shí)現(xiàn)了首例成功臨床轉(zhuǎn)化——治療后患者皮膚硬化明顯改善，組織纖維化顯著逆轉(zhuǎn)，肺功能和心臟功能等多項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)均取得了顯著改善。

徐滬濟(jì)表示，一些風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病過程中，B細(xì)胞的異常發(fā)育和功能失調(diào)是致病的關(guān)鍵因素之一。而本項(xiàng)研究不但實(shí)現(xiàn)了病理性B細(xì)胞譜系的清除，引發(fā)了免疫系統(tǒng)的重編程，而且通過縱向、多層次組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)解構(gòu)了QN-139b治療dcSSc的作用機(jī)制，首次展示了iPSC來源CAR-NK細(xì)胞在難治性自身免疫病治療中的完整路徑——從多基因工程設(shè)計(jì)、體外功能強(qiáng)化、體內(nèi)安全性驗(yàn)證，到臨床中的免疫重建與組織修復(fù)。其“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的特點(diǎn)突破了傳統(tǒng)CAR-T的技術(shù)瓶頸，提供了具有規(guī)模化轉(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新治療平臺(tái)。

未來，CAR-NK及其衍生版本有望應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等B細(xì)胞主導(dǎo)型疾病，iPSC-CAR平臺(tái)也將成為下一代精準(zhǔn)免疫治療的重要支柱。

徐滬濟(jì)

徐滬濟(jì)稱，作為“從0到1”的探索，本研究不僅提供了治療難治性系統(tǒng)性硬皮病的新策略，還驗(yàn)證了從“靶向清除”到“再生修復(fù)”的治療理念，為細(xì)胞治療在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用開辟了全新路徑。隨著未來研究的深入和臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展，期待這一療法為更多患者帶來福音。

徐滬濟(jì)教授為本文獨(dú)立通訊作者，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院王曉冰副教授、張祎醫(yī)生、金怡副教授以及中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院戴冽教授為本文共同第一作者。