·從1940年代scurfy小鼠的偶然發(fā)現(xiàn)，到1960年代的胸腺切除實驗，再到1990年代的分子生物學(xué)突破，如今，世界各地的實驗室和醫(yī)院正在將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。無論是飽受自身免疫性疾病折磨的患者,還是等待器官移植的病人,抑或是與癌癥抗?fàn)幍挠率?都可能從這三位科學(xué)家的工作中獲益。

北京時間10月6日17時30分，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎在瑞典斯德哥爾摩揭曉。獎項授予了瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯代爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)。

這三位科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)并定義了免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵“維和部隊”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Tregs），為免疫學(xué)研究開辟了一個全新的領(lǐng)域。這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)不僅深刻改變了我們對自身免疫系統(tǒng)如何保持平衡的理解，更為治療自身免疫性疾病、提升癌癥療效以及防止器官移植排斥反應(yīng)帶來了新的策略。

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獲獎?wù)撸ㄗ笃穑┈旣悺げ紓惪疲∕ary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯代爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。圖片來自諾貝爾獎官方網(wǎng)站

“他們的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，不僅深化了我們對免疫系統(tǒng)功能的理解，還解釋了為什么多數(shù)個體不會患上嚴(yán)重的自身免疫疾病。”諾貝爾委員會主席OlleKǎmpe 表示。

免疫系統(tǒng)的“維和部隊”

我們的免疫系統(tǒng)是一部演化史上的杰作。它像一支精銳軍隊，每天保護(hù)我們免受無數(shù)病毒、細(xì)菌的侵襲。這支軍隊最神奇的能力之一是能夠精準(zhǔn)識別“友軍”和“敵人”，從而在攻擊入侵者的同時保護(hù)自身組織。

這套精密的敵我識別系統(tǒng)是如何運作的？為什么它在大多數(shù)情況下不會“叛變”攻擊我們自己？

很長一段時間里，科學(xué)家們認(rèn)為答案在于“中央耐受”機(jī)制。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的核心“兵種”，它們在胸腺（thymus）這個“軍事學(xué)院”中成熟。在這里，那些能夠識別并攻擊自身組織的“危險”T細(xì)胞會被嚴(yán)格篩選并清除，就像是在新兵入伍前進(jìn)行嚴(yán)格審核，確保他們不會成為內(nèi)部的威脅。

但是，如果有“漏網(wǎng)之魚”會從胸腺“畢業(yè)”并進(jìn)入血液循環(huán)大肆搞破壞，免疫系統(tǒng)是否有應(yīng)對的機(jī)制？早在上世紀(jì)70年代，就有學(xué)者提出了“抑制性T細(xì)胞”的假說，認(rèn)為存在一種細(xì)胞專門負(fù)責(zé)管束這些“叛變”的T細(xì)胞。由于早期研究證據(jù)不足，整個假說被學(xué)界拋棄，相關(guān)研究也陷入了低谷。

上世紀(jì)80年代，本次獲獎?wù)咧坏嫩嗫谥疚氖艿揭粋€反常實驗的啟發(fā)：如果在小鼠出生后第三天切除其胸腺，它們的免疫系統(tǒng)非但沒有變?nèi)?，反而會失控“暴走”，?dǎo)致小鼠患上多種自身免疫病。這暗示著胸腺不僅是T細(xì)胞的訓(xùn)練場，還可能生產(chǎn)了某種能給免疫系統(tǒng)“踩剎車”的細(xì)胞。

坂口志文堅信免疫系統(tǒng)中必然存在這樣一支“維和部隊”，并于其后的十多年中進(jìn)行了不懈地研究。1995年，他在《免疫學(xué)雜志》（The Journal of Immunology）上發(fā)表了一篇里程碑式的論文。他發(fā)現(xiàn)，在輔助性T細(xì)胞（通常帶有CD4蛋白標(biāo)志）中，存在一個特殊的亞群，它們表面不僅有CD4，還高水平表達(dá)一種名為CD25的蛋白。實驗證明，正是這群T細(xì)胞扮演著抑制免疫反應(yīng)、防止自身攻擊的關(guān)鍵角色。

坂口志文找到了這支“維和部隊”，并將它們命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”（Tregs），但當(dāng)時許多人對此仍持懷疑態(tài)度。更確鑿的證據(jù)最終來自大洋彼岸的另兩位科學(xué)家和一個遺傳學(xué)研究上的偶然。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)鍵“開關(guān)”

上世紀(jì)40年代，作為“曼哈頓計劃”的一部分，美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員正在研究輻射效應(yīng)。實驗中，他們偶然發(fā)現(xiàn)了一個自發(fā)突變的雄性小鼠品系，這些小鼠皮膚鱗屑、脾臟和淋巴結(jié)異常腫大，且壽命極短。這個品系被命名為“scurfy”（意味“粗糙的”）。

分子遺傳學(xué)研究顯示，scurfy小鼠的病因是其免疫系統(tǒng)發(fā)生了“內(nèi)亂”，T細(xì)胞瘋狂攻擊自身器官。研究人員還確定，導(dǎo)致這一致命疾病的突變基因位于X染色體上。

時間來到90年代，分子生物學(xué)工具已今非昔比。在一家致力于開發(fā)自身免疫病藥物的生物技術(shù)公司，本次的另外兩名獲獎?wù)攥旣悺げ紓惪坪透ダ椎隆だ匪勾鸂枌curfy小鼠產(chǎn)生了濃厚的興趣。他們意識到，如果能找到那個導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控的突變基因，就可能揭示自身免疫病的核心機(jī)制。

于是，他們開始了一項在當(dāng)時看來如同“大海撈針”的工作：在包含約1.7億個堿基對的小鼠X染色體上，定位那個突變的基因。經(jīng)過數(shù)年艱苦卓絕的努力，他們將范圍縮小到50萬個堿基對，并最終在分析了該區(qū)域的20個候選基因后，于最后一個基因上找到了那個決定性的突變。

2001年，他們在《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上公布了這一重大發(fā)現(xiàn)。這個新發(fā)現(xiàn)的基因與一個名為“叉頭框”（forkhead box）的基因家族相似，他們將其命名為Foxp3。更重要的是，他們與兒科醫(yī)生合作，證明了人類一種罕見的、與scurfy小鼠癥狀極其相似的X染色體連鎖自身免疫綜合征（IPEX），正是由人類同源基因FOXP3的突變所引起的。

布倫科和拉姆斯代爾的發(fā)現(xiàn)為這個懸而未決的免疫學(xué)難題拼上了最關(guān)鍵的一塊拼圖。消息一出，全球多個實驗室迅速行動起來。坂口志文團(tuán)隊很快證明，F(xiàn)oxp3正是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）發(fā)育和功能的“主開關(guān)”。這個基因就像一個“總司令”，它決定了一個T細(xì)胞是成為攻擊外敵的“戰(zhàn)士”，還是成為維持秩序的“維和部隊”。沒有Foxp3，Tregs就無法形成，免疫系統(tǒng)就會失去制衡，導(dǎo)致像scurfy小鼠和IPEX患者那樣的致命性自身免疫攻擊。

至此，三位科學(xué)家的工作完美地匯合在一起：坂口志文發(fā)現(xiàn)了這支神秘的“維和部隊”，并描述了它的功能；而布倫科和拉姆斯代爾則通過精妙的遺傳學(xué)偵探工作，找到了這支部隊的“身份證”和“總綱領(lǐng)”——Foxp3基因。他們的發(fā)現(xiàn)共同奠定了外周免疫耐受的核心理論基礎(chǔ)。

巨大的醫(yī)療潛力

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Foxp3的發(fā)現(xiàn)，為醫(yī)學(xué)帶來了前所未有的機(jī)遇。既然我們找到了免疫系統(tǒng)的“剎車”和控制“剎車”的開關(guān)，我們就有可能通過人為干預(yù)來治療一系列棘手的疾病。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病等自身免疫病中，免疫系統(tǒng)的“剎車”失靈，而治療思路就是增強(qiáng)Tregs的功能或數(shù)量。目前，臨床試驗正在探索多種策略，例如給患者注射低劑量的白細(xì)胞介素-2（IL-2）來促進(jìn)體內(nèi)Tregs的生長，或者在體外將患者的Tregs分離出來進(jìn)行擴(kuò)增，再輸回患者體內(nèi)。更精準(zhǔn)的策略是，通過基因工程改造Tregs，讓它們像“帶GPS的警察”一樣，被精確引導(dǎo)到發(fā)炎的器官（如移植的腎臟）去執(zhí)行維和任務(wù)。

在癌癥中，癌細(xì)胞極其“狡猾”，它們會“收買”Tregs作為自己的“保鏢”。大量Tregs會聚集在腫瘤周圍，抑制其他免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊，形成一道免疫豁免的屏障。因此，抗癌的新思路就是暫時解除或削弱這支“叛變”的“部隊”?？茖W(xué)家們正在開發(fā)能夠特異性清除腫瘤內(nèi)部Tregs的藥物，從而“拆除”腫瘤的保護(hù)墻，讓免疫系統(tǒng)的“殺手T細(xì)胞”能夠長驅(qū)直入，消滅癌細(xì)胞。

科學(xué)的進(jìn)步需要時間、耐心和不同研究者的接力。從1940年代scurfy小鼠的偶然發(fā)現(xiàn)，到1960年代的胸腺切除實驗，再到1990年代的分子生物學(xué)突破，如今，世界各地的實驗室和醫(yī)院正在將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。無論是飽受自身免疫性疾病折磨的患者,還是等待器官移植的病人,抑或是與癌癥抗?fàn)幍挠率?都可能從這三位科學(xué)家的工作中獲益。

獲獎人信息：

瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow），1961年出生。美國普林斯頓大學(xué)博士?，F(xiàn)任美國西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所高級項目經(jīng)理。

弗雷德·拉姆斯代爾（Fred Ramsdell），1960年出生。1987年獲美國加州大學(xué)洛杉磯分校博士學(xué)位?，F(xiàn)任美國舊金山Sonoma Biotherapeutics公司科學(xué)顧問。

坂口志文（Shimon Sakaguchi），1951年出生。1976年和1983年分別獲得日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)博士和哲學(xué)博士學(xué)位?，F(xiàn)任日本大阪大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心杰出教授。

參考資料：

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/