萜類化合物廣泛存在于自然界，它們是小分子天然產(chǎn)物中一類極其重要的有機(jī)化合物，在人類的日常生活、藥物發(fā)現(xiàn)等方面扮演著重要角色，如香料薄荷醇、抗瘧藥物青蒿素、抗癌藥物紫杉醇等。Ophiobolin型天然產(chǎn)物是一類含有獨(dú)特5-8-5三環(huán)骨架的二倍半萜類化合物，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性多樣，具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制作用等活性。

Bipolarolide B是從離蠕孢屬真菌 (Bipolaris sp.) TJ403-B19中分離得到的Ophiobolin型衍生物，Bipoladien B則是從植物病原真菌 Bipolaris maydis 和馬鈴薯內(nèi)生真菌 Bipolaris eleusines 中分離獲得的同類二倍半萜天然產(chǎn)物。如圖一所示，Bipolarolide B與Bipoladien B具有獨(dú)特的多環(huán)籠狀氧雜五環(huán) [9.3.0.01,6.05,9.18,12] 十五烷體系，含有8個(gè)立體手性中心，其中2個(gè)為相鄰全碳季碳中心，其高度復(fù)雜的環(huán)系結(jié)構(gòu)與密集分布的手性中心，顯著提升了該類天然產(chǎn)物的合成挑戰(zhàn)性。

聚焦復(fù)雜多環(huán)天然產(chǎn)物合成中的關(guān)鍵挑戰(zhàn) —— “橋頭季碳中心” 的精準(zhǔn)構(gòu)建，圍繞Type-1型橋頭烯酮的制備及其在橋環(huán)天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用，該團(tuán)隊(duì)前期發(fā)展了新穎的串聯(lián)氧化脫氫/hetero-Michael加成反應(yīng)，完成了石松科生物堿Lycodoline克級(jí)的化學(xué)合成，并通過(guò)串聯(lián)的碎裂化/Mannich環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了Lycojaponicumin D的仿生合成研究 (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7095)。近期，該團(tuán)隊(duì)針對(duì) Bipolarolide B 與 Bipoladien B 的雙環(huán) [3.3.1] 壬烷骨架中關(guān)鍵 “橋頭全碳季碳中心” 的高效構(gòu)建，結(jié)合新穎的 Type-1 型 [4.3.1] 橋頭烯酮的相對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性與后期官能團(tuán)化兼容性，發(fā)展了 “雙環(huán) [4.3.1] 癸烷酮氧化脫氫 → Michael 加成 → 串聯(lián)鄰二醇氧化切斷 / 分子內(nèi) Aldol 縮合” 的分步轉(zhuǎn)化策略，并結(jié)合分子內(nèi)氫?；?、醚化等轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜二倍半萜天然產(chǎn)物Bipolarolide B和Bipoladien B的全合成。

該研究以商業(yè)可得的1,4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮為起始原料，如圖二所示，首先與順式-1,4-二氯-2-丁烯發(fā)生分子間/分子內(nèi)的烯丙基化反應(yīng)，隨后經(jīng)過(guò)炔丙基加成反應(yīng)，構(gòu)建了 [4.3.1] 癸烷骨架。之后，通過(guò)分子內(nèi)Conia-ene類型的環(huán)化反應(yīng)，順利完成A環(huán)的構(gòu)筑。利用Pd(II) 催化的氧化脫氫反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)具有相對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)鍵Tpye-1型 [4.3.1] 橋頭烯酮結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建，該產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng) X 射線單晶衍射分析確證，系此類橋頭烯酮的首次單晶結(jié)構(gòu)表征。隨后，利用有機(jī)鋰試劑區(qū)域選擇性反常的烯酮共軛加成反應(yīng)，構(gòu)筑了分子結(jié)構(gòu)中關(guān)鍵的橋頭全碳季碳中心。再經(jīng)過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和鄰二醇氧化切斷/分子內(nèi)Aldol縮合反應(yīng)，順利實(shí)現(xiàn)了由 [4.3.1] 癸烷結(jié)構(gòu)向 [3.3.1] 壬烷骨架的轉(zhuǎn)化，完成D環(huán)構(gòu)建。隨后經(jīng)過(guò)分子內(nèi)氫酰化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)C環(huán)構(gòu)筑，完成5/6/5/6四環(huán)單元與相鄰全碳季碳中心的構(gòu)建。最后，基于共軛加成反應(yīng)引入側(cè)鏈，并結(jié)合關(guān)鍵烯酮結(jié)構(gòu)單元的區(qū)域選擇性1,2-還原，經(jīng)酸介導(dǎo)的分子內(nèi)醚化反應(yīng)，構(gòu)筑六元?dú)浠拎?E環(huán)，實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)化的氧雜五環(huán) [9.3.0.01,6.05,9.18,12] 十五烷體系的構(gòu)建，最終完成了復(fù)雜籠狀多環(huán)天然二倍半萜Bipolarolide B的化學(xué)全合成與Bipoladien B的首次全合成。該工作不僅豐富了Ophiobolin型二倍半萜的化學(xué)合成研究，同時(shí)也為結(jié)構(gòu)相近的同類復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成探索提供了新思考，策略性地彰顯了橋頭烯酮化學(xué)在籠狀多環(huán)骨架高效構(gòu)建方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用潛力。

相關(guān)研究成果發(fā)表于CCS Chemistry，該論文第一署名單位為蘭州大學(xué)，天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/化學(xué)化工學(xué)院的趙憲鶴副教授為第一作者，通訊作者是天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/化學(xué)化工學(xué)院的樊春安教授。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、甘肅省科技重大專項(xiàng)、高等學(xué)校學(xué)科創(chuàng)新引智計(jì)劃以及天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（蘭州大學(xué)）的資助。

文章鏈接：https://pubs.chemsoc.org.cn/doi/full/10.31635/ccschem.025.202505634

編輯：王文樂(lè)

責(zé)編：彭倩