近日，一項(xiàng)發(fā)表在知名期刊《Nature》上的重磅研究分析了超過105萬人DNA數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)性地繪制出14種精神疾病的遺傳共享圖譜，識別出五大跨疾病遺傳因素，是精神疾病遺傳學(xué)領(lǐng)域迄今為止最全面的分析。研究人員通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）匯總數(shù)據(jù)，識別出五個(gè)潛在的基因組因素，這些因素解釋了個(gè)體疾病的大部分遺傳變異。精神疾病在基因組水平上存在廣泛的遺傳重疊，而這一研究通過多方法交叉驗(yàn)證，系統(tǒng)性地繪制了精神疾病的遺傳圖譜，為理解精神疾病的共病現(xiàn)象提供了新視角。

全基因組結(jié)構(gòu)模型

五大遺傳因素，揭示精神疾病共享的遺傳基礎(chǔ)

精神疾病因子的外部表型遺傳相關(guān)性

研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用基因組結(jié)構(gòu)方程模型，在主要具有歐洲遺傳祖先的數(shù)據(jù)集中模擬了14種疾病間的遺傳重疊。五因子模型被證明最能擬合數(shù)據(jù)，包括：強(qiáng)迫相關(guān)障礙（定義疾?。荷窠?jīng)性厭食癥、強(qiáng)迫癥）、精神分裂-雙相情感障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙（定義疾?。鹤蚤]癥譜系障礙、注意缺陷/多動障礙）、內(nèi)化障礙（定義疾病：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、重度抑郁癥、焦慮癥）和物質(zhì)使用障礙。

這五個(gè)因素解釋了個(gè)體疾病平均約66%的遺傳方差，剩余約33.5%的遺傳風(fēng)險(xiǎn)未被共享因素解釋。這一發(fā)現(xiàn)表明，大多數(shù)精神疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)在疾病子集間是共享的。

這一因素結(jié)構(gòu)與先前針對部分疾病的研究結(jié)果一致，表明即使樣本量和疾病數(shù)量增加，底層因素結(jié)構(gòu)仍然穩(wěn)定。新加入的物質(zhì)使用特征形成了獨(dú)立的第五因素。

局部遺傳相關(guān)性

染色體11區(qū)域，精神疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的熱點(diǎn)

基因座水平的結(jié)果

研究人員通過局部遺傳相關(guān)性分析，評估了疾病在這些區(qū)域內(nèi)的遺傳相關(guān)性。檢測到101個(gè)包含多個(gè)疾病對間顯著局部遺傳相關(guān)性的區(qū)域，稱為“遺傳相關(guān)性熱點(diǎn)”。

最顯著的熱點(diǎn)位于染色體11，包含8種分析疾病中17個(gè)顯著的正向局部遺傳相關(guān)性。多變量關(guān)聯(lián)分析檢測到152個(gè)獨(dú)立位點(diǎn)作用于單個(gè)因素，并確定了27個(gè)廣泛多效性位點(diǎn)與兩個(gè)或多個(gè)因素相關(guān)。這些位點(diǎn)中有48個(gè)相對于單疾病GWAS是新發(fā)現(xiàn)的。

精神疾病共享遺傳信號的生物學(xué)基礎(chǔ)

因子變異的功能注釋

研究人員通過功能基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因在胎兒期和生命早期表達(dá)水平最高。這表明多效性變異參與了早期、基礎(chǔ)的神經(jīng)發(fā)育過程。

p因子（高階一般精神病理學(xué)因子）的靶基因主要富集于與基因調(diào)控相關(guān)的廣泛生物過程。精神分裂-雙相情感障礙因子靶基因則富集于與神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)的更特異性術(shù)語。

細(xì)胞類型富集分析顯示，精神分裂-雙相情感障礙因子基因在胎兒數(shù)據(jù)的中間神經(jīng)元和七個(gè)興奮性神經(jīng)元亞型中顯著富集。內(nèi)化障礙因子基因在成人數(shù)據(jù)中富集于不同的膠質(zhì)細(xì)胞，特別是少突膠質(zhì)細(xì)胞和伯格曼膠質(zhì)細(xì)胞。

跨越傳統(tǒng)診斷邊界，精神疾病分類新視角

精神疾病常共同發(fā)生，并存在共享的遺傳影響。當(dāng)診斷基于癥狀而非生物學(xué)機(jī)制時(shí)，往往難以明確界定這些疾病。研究發(fā)現(xiàn)精神疾病之間存在廣泛的遺傳重疊，而神經(jīng)性疾病（如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥）的基因重疊很少。

研究還發(fā)現(xiàn)了一些可能與多種精神疾病共享遺傳構(gòu)造的非精神疾病，例如偏頭痛可能與圖雷特綜合征、注意缺陷/多動障礙和重度抑郁癥共有某些遺傳模式。

這項(xiàng)研究證實(shí)，精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥等常見精神疾病在基因組層面存在大量共享的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。精神疾病在家族中聚集，表明遺傳因素在精神疾病發(fā)生中起重要作用。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09820-3

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

原標(biāo)題：《超105萬人！Nature發(fā)布精神疾病遺傳學(xué)領(lǐng)域迄今為止最全面的分析，首次系統(tǒng)性地繪制出14種精神疾病的遺傳共享圖譜》

閱讀原文