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眾所周知，慢性壓力與癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

在最近幾年里，有一些研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力增加癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與中性粒細(xì)胞有關(guān)。例如，壓力誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成[1]，或者誘導(dǎo)癌癥壓力應(yīng)激誘發(fā)的中性粒細(xì)胞亞型等[2]。

不過(guò)，這些可能不是壓力與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的全部，因?yàn)槁詨毫?duì)身體的影響非常大，除了作用于中性粒細(xì)胞之外，還會(huì)影響腸道菌群。那么，慢性壓力是否可以通過(guò)影響腸道菌群促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移呢？如果可以的話，機(jī)制又是什么呢？

近日，由中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院蘭平/何真領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊GUT上發(fā)表一篇重要研究論文[3]，揭示了慢性壓力與癌癥轉(zhuǎn)移之間的新機(jī)制。具體來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力會(huì)導(dǎo)致腸道中動(dòng)物雙歧桿菌減少，這會(huì)限制油酸的降解，導(dǎo)致腸道中油酸水平增加，進(jìn)而促進(jìn)腸癌的轉(zhuǎn)移；補(bǔ)充動(dòng)物雙歧桿菌，可以降低油酸水平，抑制腸癌轉(zhuǎn)移。

研究一開(kāi)始，研究人員先基于兩個(gè)腸癌小鼠模型和一個(gè)乳腺癌小鼠模型，驗(yàn)證了慢性壓力會(huì)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。接下來(lái)他們想知道腸菌在其中發(fā)揮的作用，于是采用無(wú)菌腸癌小鼠模型重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的激素波動(dòng)和情緒變化與前述實(shí)驗(yàn)保持一致，但是小鼠的癌癥轉(zhuǎn)移卻沒(méi)有顯著增加?？股靥幚砥胀c癌小鼠模型后慢性壓力處理，也得到了類似的結(jié)論。值得注意的是，給無(wú)菌小鼠或抗生素處理小鼠移植慢性應(yīng)激處理小鼠的糞菌，也可以促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。

從以上研究結(jié)果可以看出，腸道菌群在慢性壓力與癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)系中發(fā)揮著重要的作用。既然如此，就需要找到發(fā)揮中介作用的腸菌，以及背后的潛在分子機(jī)制。通過(guò)對(duì)比分析慢性應(yīng)激處理小鼠和對(duì)照小鼠的腸道微生物組成，研究人員發(fā)現(xiàn)在慢性應(yīng)激暴露的小鼠中，雙歧桿菌屬（尤其是動(dòng)物雙歧桿菌）顯著減少。在不同的癌癥小鼠模型中，都有類似的發(fā)現(xiàn)。

于是，研究人員分離出動(dòng)物雙歧桿菌，并給無(wú)菌且接受慢性應(yīng)激刺激的小鼠補(bǔ)充動(dòng)物雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。值得注意的是，只有補(bǔ)充活的動(dòng)物雙歧桿菌才有降低癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的效果。這說(shuō)明，可能是腸菌的代謝產(chǎn)物影響了癌癥的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)比較慢性壓力應(yīng)激小鼠和對(duì)照小鼠的糞便代謝物成分，他們發(fā)現(xiàn)油酸是變化最顯著的代謝物質(zhì)。不過(guò)，在沒(méi)有腸道菌群的小鼠模型中，單獨(dú)的慢性應(yīng)激刺激不會(huì)改變糞便中油酸的水平。這說(shuō)明，油酸的變化受腸菌調(diào)控，而且這個(gè)腸菌極有可能就是動(dòng)物雙歧桿菌。

事實(shí)確實(shí)如此，因?yàn)樽屄詰?yīng)激處理的小鼠口服動(dòng)物雙歧桿菌，可以使糞便中的油酸水平恢復(fù)到正常水平。值得注意的是，腸道油酸濃度與肺轉(zhuǎn)移之間存在顯著的正相關(guān)性。與此一致的是，血清和腫瘤組織中的油酸水平也存在相關(guān)性，這表明慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的油酸失調(diào)具有廣泛的全身性影響。體外實(shí)驗(yàn)顯示，用油酸處理癌細(xì)胞，確實(shí)會(huì)提升癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力?；谛∈蟮膶?shí)驗(yàn)還顯示，雖然補(bǔ)充油酸會(huì)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，但是補(bǔ)充動(dòng)物雙歧桿菌可以消除油酸的影響。

至于油酸影響癌細(xì)胞的原因，研究人員的研究結(jié)果顯示，油酸處理會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生改變，尤其是在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的PPAR信號(hào)通路。后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，PPAR抑制劑可以削弱補(bǔ)充油酸的癌轉(zhuǎn)移作用。至于動(dòng)物雙歧桿菌抑制油酸促癌的原因，是由于它能夠表達(dá)降解油酸的酶，能夠消耗環(huán)境中的油酸，進(jìn)而能降低油酸的水平。

研究人員還分析了慢性應(yīng)激刺激調(diào)節(jié)腸道動(dòng)物雙歧桿菌水平的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激刺激會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素——皮質(zhì)酮水平增加，皮質(zhì)酮通過(guò)作用于腸道上皮細(xì)胞，重塑腸道上皮嘌呤代謝，導(dǎo)致雙歧桿菌生長(zhǎng)關(guān)鍵底物鳥(niǎo)嘌呤的分泌減少，從而抑制該菌的增殖。

在研究的最后，研究人員基于腸癌患者隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)在壓力水平較高的患者糞便中，動(dòng)物雙歧桿菌水平顯著降低，油酸水平較高，鳥(niǎo)嘌呤濃度降低。這些基于癌癥患者的發(fā)現(xiàn)表明，上述基于小鼠研究發(fā)現(xiàn)的慢性壓力、腸菌和腸癌轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，在癌癥患者體內(nèi)可能也存在。

總的來(lái)說(shuō)，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院蘭平/何真團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究表明，慢性壓力誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素，可以調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的嘌呤代謝，從而導(dǎo)致腸道內(nèi)動(dòng)物雙歧桿菌減少，油酸水平增加，進(jìn)而促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。

實(shí)際上，已經(jīng)有很多研究發(fā)現(xiàn)油酸與癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

例如，2020年發(fā)表在《自然》上的一篇研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入淋巴的癌細(xì)胞，會(huì)攝取淋巴中富含的油酸，并鑲嵌到細(xì)胞膜中，形成一個(gè)對(duì)抗氧化應(yīng)激的保護(hù)層，待癌細(xì)胞從淋巴進(jìn)入血液之后，癌細(xì)胞的細(xì)胞膜就無(wú)懼血液的高水平氧化應(yīng)激，進(jìn)而避免癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[4]。

類似地，今年9月份的一項(xiàng)研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）的協(xié)助下，橄欖油中的油酸會(huì)整合到三陰性乳腺癌的細(xì)胞膜，通過(guò)激活PKC/ALDH通路促進(jìn)癌癥的肺轉(zhuǎn)移[5]。

需要指出的是，油酸也并不是只有壞處，今年7月份香港大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)度分泌干擾素γ（IFNγ）引發(fā)細(xì)胞焦亡，削弱其殺傷腫瘤的能力；而油酸則能逆轉(zhuǎn)這種損傷，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[6]。

一直以來(lái)，富含油酸的植物油被認(rèn)為是健康油脂，然而上述這些研究提醒我們，對(duì)于癌癥患者而言，或許需要慎重對(duì)待這類食用油。

最后，歡迎大家關(guān)注我們?cè)谛∮钪嫔系牟┛蜋谀俊幯衅Z(yǔ)，和我們一起關(guān)注未來(lái)藥物研發(fā)的趨勢(shì)~

參考文獻(xiàn)：

[1].He XY, Gao Y, Ng D, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment. Cancer Cell. 2024;42(3):474-486.e12. doi:10.1016/j.ccell.2024.01.013

[2].Liu P, Zheng J, Ma W, et al. Stress Promotes Lung Metastasis in Breast Cancer by Altering Neutrophil Differentiation. Cancer Res. Published online September 24, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-1763

[3].Liu C, Gong J, Luo Z, et al. Gut microbe alleviates stress-related cancer metastasis by oleic acid degradation. Gut. Published online November 30, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-335627

[4].Ubellacker JM, Tasdogan A, Ramesh V, et al. Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis. Nature. 2020;585(7823):113-118. doi:10.1038/s41586-020-2623-z

[5].Avellino A, Jiang X, Lee M, et al. An Olive Oil-Based High-Fat Diet Promotes Obesity-Driven Metastasis of Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Res. Published online September 5, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-0822

[6].Zhang Y, Xiang Z, Xu Y, et al. Oleic acid restores the impaired antitumor immunity of γδ-T cells induced by palmitic acid. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):209. Published 2025 Jul 3. doi:10.1038/s41392-025-02295-8

本文作者丨BioTalker

原標(biāo)題：《GUT：油酸又闖禍了！中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，慢性壓力會(huì)餓死腸道益生菌，導(dǎo)致腸道油酸水平升高，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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