在 III 期非小細(xì)胞肺癌患者中，若已明確存在 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等可靶向驅(qū)動(dòng)基因突變，ctDNA-MRD（分子殘留病灶）能否在真實(shí)世界路徑里實(shí)現(xiàn)“可執(zhí)行、可重復(fù)、可解釋”的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，一直是臨床關(guān)心的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)多中心協(xié)作開(kāi)展的 DRIVE 研究（Prospective Observational Study on Dynamic Monitoring of Residual DrIVer Mutations for DiseasE Recurrence in Stage III NSCLC，DRIVE Study，NCT06443684）嘗試給出一條更可落地的解法：相較于依賴腫瘤組織定制的大規(guī)模個(gè)體化位點(diǎn)追蹤，該研究以驅(qū)動(dòng)突變?yōu)楹诵腻^點(diǎn)，采用更聚焦的檢測(cè)策略進(jìn)行術(shù)后與隨訪期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，探索在保證風(fēng)險(xiǎn)分層能力的同時(shí)，降低流程復(fù)雜度、提升可及性。

DRIVE 為前瞻性觀察性多中心研究，由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭，全國(guó) 14 家中心共同參與。研究入組 2022–2025 年間腫瘤組織確認(rèn)攜帶至少 1 個(gè)驅(qū)動(dòng)突變（EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、MET、RET、HER2、NRAS、PIK3CA），且未接受系統(tǒng)性抗腫瘤治療的可手術(shù) III 期 NSCLC 患者；在最終篩選的 198 例患者中，EGFR 突變占 62%（123/198），KRAS 突變占 16%（32/198），ALK 突變占 7%（13/198）。研究在治療前、根治術(shù)后或內(nèi)科治療后及隨訪過(guò)程中采集外周血樣本并開(kāi)展 ctDNA 檢測(cè)，以評(píng)估聚焦驅(qū)動(dòng)突變的 MRD 策略在術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與全病程管理中的價(jià)值。

在 2025 年 ESMO Asia 期間，上海市胸科醫(yī)院李子明教授于胸部腫瘤 Mini Oral 專場(chǎng)公布了該研究的首次分析結(jié)果。作為國(guó)內(nèi)多中心聯(lián)合完成的前瞻性探索性工作，DRIVE 的階段性數(shù)據(jù)在國(guó)際學(xué)術(shù)平臺(tái)集中呈現(xiàn)了中國(guó)團(tuán)隊(duì)在“聚焦驅(qū)動(dòng)突變 MRD 監(jiān)測(cè)”方面的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與臨床價(jià)值，并引發(fā)了與會(huì)同行對(duì)其在圍手術(shù)期管理與隨訪策略中應(yīng)用前景的進(jìn)一步討論。

視頻：李子明教授進(jìn)行口頭匯報(bào)和現(xiàn)場(chǎng)主席龍浩鋒教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)

圖1 研究設(shè)計(jì)

圖2 入組患者驅(qū)動(dòng)基因分布

此次會(huì)議匯報(bào)結(jié)果中，研究團(tuán)隊(duì)得出了幾個(gè)重要結(jié)論：

01

已發(fā)表研究二次分析：聚焦驅(qū)動(dòng)突變的 MRD 方案在預(yù)后分層能力上與定制化 tumor-informed 或大 panel 方案總體相當(dāng)，部分隊(duì)列中呈現(xiàn)更優(yōu)的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)分度。

在驅(qū)動(dòng)突變 NSCLC 人群中，僅圍繞已知驅(qū)動(dòng)突變開(kāi)展 ctDNA 監(jiān)測(cè)，已能提供足夠穩(wěn)定且可解釋的 MRD 風(fēng)險(xiǎn)分層依據(jù)。該研究對(duì)三項(xiàng)既往可手術(shù)肺癌 MRD 研究中組織確認(rèn)“驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性”亞群進(jìn)行了二次分析，覆蓋 1 個(gè) WES + 約 50 位點(diǎn) tumor-informed 隊(duì)列（62 例驅(qū)動(dòng)陽(yáng)性），以及 2 個(gè)固定大 panel 隊(duì)列（139 基因 panel：49 例驅(qū)動(dòng)陽(yáng)性；127 基因 panel：25 例驅(qū)動(dòng)陽(yáng)性）。在不改變?cè)紨?shù)據(jù)的前提下，我們僅基于患者已知驅(qū)動(dòng)突變的 ctDNA 陰陽(yáng)性，重新定義“驅(qū)動(dòng) MRD”，并分別與原研究采用的 MRD 指標(biāo)比較其對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)分能力：在 tumor-informed 隊(duì)列中，驅(qū)動(dòng) MRD 與原 MRD 的 HR 分別為 20.12 與 5.69；在 139 基因 panel 隊(duì)列中，兩者 HR 均為 7.87；在 127 基因 panel 隊(duì)列中，驅(qū)動(dòng) MRD 的 HR 為 6.90，而原 MRD 為 3.63。

整體趨勢(shì)提示：在驅(qū)動(dòng)陽(yáng)性、可手術(shù)肺癌中，僅基于驅(qū)動(dòng)突變的 MRD 定義并未降低對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的辨識(shí)能力，從而為“聚焦驅(qū)動(dòng)”的策略提供了更現(xiàn)實(shí)的可行性依據(jù)。

圖3. 三項(xiàng)術(shù)后MRD研究中驅(qū)動(dòng)突變患者數(shù)據(jù)二次分析結(jié)果

02

長(zhǎng)期隨訪患者中，持續(xù)陰性患者復(fù)發(fā)極少，陽(yáng)性/轉(zhuǎn)陽(yáng)者復(fù)發(fā)事件明顯集中

在術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中，持續(xù) ctDNA 陰性的患者復(fù)發(fā)率更低；相較 ctDNA 陰性者，ctDNA 陽(yáng)性患者的一年 DFS 為 60.6% vs 92.7%，中位 DFS（mDFS）為 13.4 個(gè)月 vs 未達(dá)到（NR），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（HR=8.72，P＜0.001）。在 EGFR 突變亞組中，這一關(guān)聯(lián)更為突出：ctDNA 陽(yáng)性 vs 陰性患者的一年 DFS 為 77.8% vs 97.9%，mDFS 為 23.1 個(gè)月 vs NR，HR=29.72（P＜0.001）。

圖4. 術(shù)后驅(qū)動(dòng)基因突變ctDNA MRD狀態(tài)與患者DFS相關(guān)性

03

關(guān)鍵術(shù)后節(jié)點(diǎn)：術(shù)后 3 天/1 個(gè)月的 ctDNA 狀態(tài)同樣具有明確的預(yù)后指示意義

在整體人群中，術(shù)后第 3 天 ctDNA 陽(yáng)性患者的預(yù)后明顯劣于 ctDNA 陰性者：一年 DFS 率分別為 63.4% 與 90.7%，中位 DFS 為 12.6 個(gè)月 vs 未達(dá)到（NR），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=5.59，P＜0.001）。術(shù)后約 1 個(gè)月時(shí)同樣呈現(xiàn)一致趨勢(shì)，ctDNA 陽(yáng)性 vs 陰性患者的一年 DFS 率為 67.2% vs 94.8%，中位 DFS 為 19.2 個(gè)月 vs 23.8 個(gè)月，HR=5.81（P＜0.001）。

在 EGFR 突變亞組中，landmark 節(jié)點(diǎn)的區(qū)分度更為顯著：術(shù)后第 3 天 ctDNA 陽(yáng)性患者的一年 DFS 率為 80.2%，低于陰性者的 96.3%，中位 DFS 為 12.6 個(gè)月 vs NR，HR=13.44（P＜0.001）；術(shù)后約 1 個(gè)月時(shí)，ctDNA 陽(yáng)性 vs 陰性患者一年 DFS 率為 75.2% vs 100%，兩組中位 DFS 均未達(dá)到，但風(fēng)險(xiǎn)差異仍然顯著（HR=9.98，P＜0.001）。

圖5. 關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)驅(qū)動(dòng)基因突變ctDNA狀態(tài)與患者DFS相關(guān)性

04

在所有驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)巳褐校瑒?dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)較影像學(xué)更早提示進(jìn)展，EGFR 亞組提前 11.3 個(gè)月

圖6. 動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)先于影像學(xué)預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)

現(xiàn)場(chǎng)主席點(diǎn)評(píng)

來(lái)自香港中文大學(xué)威爾士親王醫(yī)院的龍浩鋒教授（Hubert Ho Fung Loong）在點(diǎn)評(píng)環(huán)節(jié)同樣也指出，ctDNA 用于 MRD 檢測(cè)的臨床價(jià)值已逐步明確。與此同時(shí)，EGFR、KRAS 等驅(qū)動(dòng)突變多為肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的早期事件，并在腫瘤演進(jìn)中相對(duì)穩(wěn)定保留，這也為“聚焦驅(qū)動(dòng)突變”作為 MRD 監(jiān)測(cè)錨點(diǎn)提供了生物學(xué)基礎(chǔ)?；诖?，本研究采用“聚焦驅(qū)動(dòng)突變”的檢測(cè)策略，契合亞洲人群可靶向驅(qū)動(dòng)突變比例較高的疾病特征，有望在保證信息量的同時(shí)進(jìn)一步縮短檢測(cè)周轉(zhuǎn)時(shí)間、降低成本，并在一定程度上減少克隆性造血（CHIP）帶來(lái)的干擾，從而提升 MRD 在真實(shí)世界中的可及性與可推廣性。就本次匯報(bào)結(jié)果而言，無(wú)論是在術(shù)后縱向隨訪的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)框架下，還是在術(shù)后 3 天與術(shù)后 1 個(gè)月等關(guān)鍵 landmark 時(shí)間點(diǎn)，驅(qū)動(dòng) ctDNA 陽(yáng)性均與更差的 DFS 顯著相關(guān)，整體趨勢(shì)與既往 MRD 研究方向一致、具有可解釋性。龍教授也表示，隨著隨訪時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)、事件持續(xù)累積，這項(xiàng)研究有望為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性可手術(shù)肺癌人群提供更高等級(jí)、可用于指導(dǎo)臨床管理的 MRD 證據(jù)支持。

圖7. 現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)環(huán)節(jié)

結(jié)果與展望

III 期非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)整體偏高，圍手術(shù)期治療路徑復(fù)雜，且患者間異質(zhì)性顯著。基于此，僅依賴 TNM 分期與影像隨訪往往難以滿足精細(xì)化管理需求，引入更敏感的風(fēng)險(xiǎn)分層工具具有現(xiàn)實(shí)必要性。DRIVE研究（NCT06443684）聚焦其中明確攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變的可手術(shù)患者，采用更簡(jiǎn)化、聚焦的“驅(qū)動(dòng)突變 ctDNA-MRD”策略，評(píng)估術(shù)后 3 天、術(shù)后 1 個(gè)月等關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)及持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能否提供具有臨床意義的風(fēng)險(xiǎn)信息。結(jié)果提示：長(zhǎng)期隨訪中持續(xù) ctDNA 陰性的患者復(fù)發(fā)事件極少，而持續(xù)陽(yáng)性或隨訪過(guò)程中轉(zhuǎn)陽(yáng)者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；此外，術(shù)后 3 天與術(shù)后 1 個(gè)月的 ctDNA 狀態(tài)同樣具有明確的預(yù)后分層價(jià)值。值得關(guān)注的是，ctDNA 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)較影像學(xué)可提前中位 8.7 個(gè)月提示疾病進(jìn)展，在 EGFR 突變亞組中提前可達(dá) 11.3 個(gè)月?？傮w而言，上述發(fā)現(xiàn)為術(shù)后個(gè)體化隨訪節(jié)奏制定與精準(zhǔn)管理提供了可參考的初步依據(jù)；而該策略能否進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 III 期患者長(zhǎng)期生存獲益，仍需更長(zhǎng)隨訪及后續(xù)研究持續(xù)驗(yàn)證。

原標(biāo)題：《ESMO Asia 2025丨III期非小細(xì)胞肺癌多中心研究：聚焦驅(qū)動(dòng)突變的MRD監(jiān)測(cè)可較影像提前近 9 個(gè)月提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)》

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