多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成年人群體中最流行和最惡性的腦腫瘤，并且預(yù)后非常差。目前，針對(duì)膠質(zhì)瘤惡性生物表型探索其潛在的發(fā)病機(jī)理，尋找膠質(zhì)瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的潛在靶點(diǎn)，是神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域面臨的重要挑戰(zhàn)及研究熱點(diǎn)。

近期，中國(guó)科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院在膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。合肥腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)病理部研究員方志友和副研究員陳學(xué)冉團(tuán)隊(duì)篩選并發(fā)現(xiàn)了用于治療惡性膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵小分子藥物，相關(guān)成果以“Activation of JNK and p38 MAPK Mediated by ZDHHC17 Drives Glioblastoma Multiforme Development and Malignant Progression”為題，發(fā)表在Theranostics上，并被選為當(dāng)期雜志的封面文章。

論文提到，大概88%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤都會(huì)表現(xiàn)出絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路發(fā)生了變化，該通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展和類型。GBM即表現(xiàn)出高度的MAPK磷酸化（p-MAPK）。

同時(shí)，p-MAPK異常表達(dá)是總體生存率低(OS)的一個(gè)重要的預(yù)后標(biāo)志物，并導(dǎo)致腫瘤治療對(duì)放療或廣譜抗腫瘤藥物替莫唑胺(TMZ)的耐藥性增加。

然而，目前特定靶向MAPKs的抑制劑在膠質(zhì)瘤中的尚未看到治療效果。

研究團(tuán)隊(duì)提到，在維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)“穩(wěn)態(tài)”中，ZDHHC17（(Zinc-finger DHHC-type containing 17）與MAP2K4各自發(fā)揮著重要的作用。但是，當(dāng)這兩者相遇時(shí)，將會(huì)獲得“致癌”的活性。ZDHHC17與MAP2K4蛋白復(fù)合物，將持續(xù)性激活JNKs和p38信號(hào)傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄活性。最終，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生及惡性發(fā)展。

針對(duì)上述現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)分析了ZDHHC17與MA2K4蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征，并利用MAPK抑制劑化合物庫(kù)，篩選得到Genistein藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，該藥物不僅可以有效地抑制ZDHHC17與MAP2K4的結(jié)合和JNKs、p38信號(hào)傳遞，還可以顯著地阻斷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖與侵襲等惡性行為的發(fā)展。該項(xiàng)工作，不僅揭示了膠質(zhì)瘤發(fā)生的根源，還為治療膠質(zhì)瘤、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)提供了新思路。