原創(chuàng) 想出門玩的DT君 DT財(cái)經(jīng)

入院的第六天，一名肺炎病人的癥狀加重，胸腔影像也顯示出明顯的渾濁。他的體溫升高至39.4度，氧飽和度下降至90%，需要供氧才能維持呼吸。

緊急之下，醫(yī)護(hù)人員決定嘗試使用一種還在開發(fā)中的新藥。注射后，病人未發(fā)生不良反應(yīng)，并逐漸恢復(fù)自主呼吸直至出院。

在上述《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）披露的美國首例新冠肺炎患者治愈過程中，最出名的便是新藥瑞德西韋（Remdesivir）。

歷史上任何一次傳染病的爆發(fā)，必然伴隨著社會對于治療方法的渴求。盡管論文對于新藥瑞德西韋的評價是“使用新藥是出于患者情況惡化考慮，后續(xù)仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)確認(rèn)其安全性和有效性”，但這仍然不妨礙它被一部分人稱為“神藥”，甚至音譯成“人民的希望”。

目前這款藥物在中國仍然處于試驗(yàn)階段，“人民的希望”什么時候才能真正給患者帶來希望，還需要再等等看。

隨著疫情發(fā)展，大家普遍關(guān)心，特效藥到底什么時候會出現(xiàn)？

我們整理了過往傳染病以及此次疫情爆發(fā)以來藥物研發(fā)進(jìn)展的時間線，還研究了藥物研發(fā)的流程、研究人員是如何實(shí)現(xiàn)藥物篩選等細(xì)節(jié)，希望幫助各位更好地理解，一款藥物真正上市前，到底有多“耗時耗力”。

1

成功研發(fā)一款新藥有多難？

事實(shí)上，一款藥物從實(shí)驗(yàn)室研究到最后成功上市銷售，對于研究人員來說好像是買彩票，充滿了偶然性。

成功的概率有多低呢？

某種新藥上市前，一般要經(jīng)歷這樣的流程：前期研究→發(fā)現(xiàn)候選藥物→臨床前研究→臨床試驗(yàn)→新藥申請→批準(zhǔn)上市。

根據(jù)美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）的研究，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)每發(fā)現(xiàn)5000-10000種候選藥物，只有250種可以進(jìn)入到臨床前研究階段，其中只有5種可以進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，最終只有1種能夠被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。

如果PhRMA的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)成立，那意味著，即使已經(jīng)研發(fā)出候選藥物，這些藥物最終可以上市的概率，最高只有1/5000，也就是0.02%。

以上數(shù)據(jù)充分說明了藥物研發(fā)的困難程度，與這個層層篩選相伴的，還有經(jīng)年累月的等待。

按照美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）的統(tǒng)計(jì)，一般新藥上市前要耗費(fèi)的時間少則近10年、多達(dá)24年；英國制藥協(xié)會的數(shù)據(jù)則顯示，新藥的平均研發(fā)周期是12.5年。反正，不管在美國還是英國，新藥研發(fā)都是一個十分漫長的過程。

為什么需要耗費(fèi)如此長的時間？

2

新藥研發(fā)的時間都去哪了？

我們來簡單介紹一下這個繁瑣的流程，各位大概就明白了。

前面提到過，新藥研發(fā)“千里之行”的第一步是找到候選藥物。

具體來說，找到候選藥物要經(jīng)歷確定靶標(biāo)、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物、找到最優(yōu)化合物（候選藥物）三個步驟。

確定靶標(biāo)就是找到那個需要被藥物作用的生物大分子。簡單來說，就是找到出問題的地方，然后才能對點(diǎn)下藥。

靶標(biāo)的重要性可以參見2018年的高分電影《我不是藥神》。天價藥格列寧的原形、瑞士諾瓦公司研制的格列衛(wèi)，正是首個上市的分子靶向治療藥物。相較于傳統(tǒng)藥物，靶向藥可以精準(zhǔn)治療，不傷害其他細(xì)胞。

根據(jù)1884年由埃米爾?菲舍爾（Emil Fischer）提出的鎖匙模型，我們可以將靶標(biāo)理解為一把鎖，病變部位靶點(diǎn)是鎖孔，藥物就是那把鑰匙。

研發(fā)人員在確定靶標(biāo)后，首先要找到對靶標(biāo)有作用的化合物。這些化合物可以是天然產(chǎn)物，可能是來自于其他研究中的發(fā)現(xiàn)，也可以是根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成……接下來，研究人員將會以這些化合物作為先導(dǎo)，不斷優(yōu)化篩選，直到找出活性最好的一批最優(yōu)化合物——也就是可以進(jìn)入下一階段的候選藥物。

整個過程的實(shí)際操作，要比我們想象的難得多。從英國制藥協(xié)會的數(shù)據(jù)來看，光是完成找到候選藥物這一步驟，4-5年就已經(jīng)過去了。

然而這還只是個開始，接下來，這些被篩選出來的最優(yōu)化合物，還要面對臨床前和臨床試驗(yàn)兩層嚴(yán)苛的考驗(yàn)。

在候選藥物進(jìn)入針對人體的臨床試驗(yàn)之前，需要通過臨床前試驗(yàn)來觀察其針對疾病的活性以及本身的安全性。

臨床前試驗(yàn)一般分為分子發(fā)現(xiàn)階段和動物實(shí)驗(yàn)階段，內(nèi)容涵蓋了從制劑、藥理學(xué)、藥效動力學(xué)、毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)等十幾項(xiàng)專業(yè)工作，每一項(xiàng)都需要大量時間?？傊?，臨床前試驗(yàn)完成后，差不多1年又過去了。

（圖片說明：臨床前實(shí)驗(yàn)需要涵蓋的主要內(nèi)容）

如果是在美國，臨床前試驗(yàn)完成后，制藥公司要向FDA提交新藥臨床研究申請（IND）。如果FDA在30天之內(nèi)沒有駁回申請，藥企便可以繼續(xù)藥物的臨床人體試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)階段一般分為四期。其中在藥物上市前要完成三期臨床試驗(yàn)，在上市后還會有用于監(jiān)督研究的第四期臨床研究。

一期臨床試驗(yàn)研究的是藥物在人體內(nèi)的藥理和毒理作用，也就是用于觀察檢測藥物是否有不良反應(yīng)。這一階段一般招募20-30例受試者，有時達(dá)到100例。試用于健康受試者而并非患者。

進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)（多中心臨床試驗(yàn)），參與的受試者就開始在病患中篩選，對照試驗(yàn)組一般不少于100例。這一階段主要觀測的是藥物的安全性和療效，實(shí)際工作尤為復(fù)雜。

三期、四期臨床試驗(yàn)的規(guī)模則更加龐大，要求試驗(yàn)組不少于300例和2000例。

要完成所有臨床試驗(yàn)的步驟，美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）統(tǒng)計(jì)的時間是6-7年，英國制藥協(xié)會統(tǒng)計(jì)的平均時間是5.5年——總之，這是整個新藥研發(fā)中耗時最長的一個階段。

3

研發(fā)新藥有多燒錢？

更重要的是，上述動輒10年的研發(fā)周期，分分秒秒背后都是金錢的味道。

根據(jù)英國制藥協(xié)會的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在完成確定候選藥物這一研究階段，藥廠平均要花費(fèi)4.4億英鎊（約合40.1億人民幣）；完成臨床前試驗(yàn)階段后，平均總花費(fèi)會來到5.3億英鎊（約合48.3億元人民幣）；而做完臨床試驗(yàn)之后，藥廠平均總花費(fèi)就已經(jīng)超過11億英鎊（約合100億元人民幣）。

也許你會覺得100億這個數(shù)字有些夸大，那就讓我們通過福布斯在2013年統(tǒng)計(jì)的100家制藥公司的平均研發(fā)成本來對比驗(yàn)證一下。

在這100家公司當(dāng)中，平均每種藥物的研發(fā)成本為19.7億美元，中位數(shù)為8.4億美元。

而當(dāng)一家制藥公司有8-13種通過審批的藥物時，每種藥物平均耗資高達(dá)60億美元。這對于市場上研發(fā)力量強(qiáng)大的頭部制藥公司來說，也是一筆相當(dāng)巨大的支出。

4

為什么說新冠病毒的藥物研究是難上加難

上面我們介紹的是一般現(xiàn)代藥物的研發(fā)過程，然而，針對冠狀病毒的藥物研發(fā)，還有一些特殊的難點(diǎn)。

2016年《自然》（nature）雜志刊登了一篇名為《冠狀病毒——藥物研發(fā)和治療選擇》的論文，其中提到三點(diǎn)：1）冠狀病毒藥物研發(fā)的主要難題在于缺少合適的動物樣本；2）部分藥物也可能對人體的免疫系統(tǒng)造成損傷；3）病毒有可能突然消失，無法推進(jìn)臨床試驗(yàn)。

全球權(quán)威的生物化學(xué)學(xué)家、冠狀病毒研究專家羅爾夫·希爾根菲爾德（Rolf Hilgenfeld）在1月24日抵達(dá)中國，接受媒體采訪時也提到了針對冠狀病毒開發(fā)藥物的兩大難點(diǎn)。

第一個難點(diǎn)是，針對冠狀病毒的藥物開發(fā)對于制藥公司來說缺乏市場動力。如果把8000個SARS病例和2500個MERS(中東呼吸系統(tǒng)綜合征)病例加起來也只有10000多個病例，即使再加上新冠肺炎截至1月底的確診病例，這也仍未達(dá)到制藥行業(yè)的市場。如果制藥公司對這個病毒沒有興趣，那么投入巨大的藥物研發(fā)工作尤其是花費(fèi)昂貴的臨床試驗(yàn)將難以開展。

第二個難點(diǎn)在于臨床試驗(yàn)本身。希爾跟菲爾德教授提到：“通常當(dāng)你有一個新的化合物，你需要在小白鼠身上完成所有必要的試驗(yàn)，并且你還要證明它沒有毒性。接著最后你想進(jìn)行人體試驗(yàn)，也許你仍然會找到健康志愿者進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，但是到了2期臨床試驗(yàn)時，為了顯示出你的化合物在病人身上的功效，此時已經(jīng)沒有病人了，因?yàn)樵摬《疽呀?jīng)不爆發(fā)了?！?/p>

在這種情況下，我們也需要接受一個比較殘酷的現(xiàn)實(shí)——我們暫時無法做到及時地研發(fā)對癥藥物，也可能無法從現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，針對潛在的病毒爆發(fā)作出相關(guān)預(yù)防。

一位不愿具名的某制藥公司研發(fā)人員告訴DT財(cái)經(jīng)，想要通過預(yù)先準(zhǔn)備好藥品來抗病毒的概率非常低?！懊總€堿基可以發(fā)生4種突變，冠狀病毒RNA基因組全長約27-32kb，幾乎是無法預(yù)測的。就像流感病毒，美國每年免費(fèi)提供疫苗，但獲得免疫力的人只是過半而已。”

因此，在現(xiàn)有抗病毒藥物中進(jìn)行測試，觀察這些藥物是否有抑制病毒的作用，是目前最有效的方法。

根據(jù)武漢病毒所研究人員在2月4日發(fā)表在《細(xì)胞研究》的論文，從確定新冠病毒的全基因組序列到正式開展藥物研究，武漢病毒花了23天。1月20日，研究人員完成了對新冠病毒的生物學(xué)特性研究；1月25日，研究人員就完成了包括瑞德西韋在內(nèi)的5種藥物評估。

這個速度已經(jīng)很快，但離“神藥”出現(xiàn)也還有些距離。

瑞德西韋最早是吉列德公司針對埃博拉病毒來開展研發(fā)的，在2015年啟動了一期臨床研究，但至今尚未完全完成臨床研究而能夠上市。

到現(xiàn)在，如果你登錄美國臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的官網(wǎng)，搜索“remdesivir”（瑞德西韋），你會發(fā)現(xiàn)3條關(guān)于瑞德西韋的臨床研究記錄。除了美國研究人員針對埃博拉病毒的研究，其他兩項(xiàng)就是武漢金銀潭醫(yī)院正在推進(jìn)的針對新冠病毒的三期臨床試驗(yàn)，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的完成時間預(yù)期時間是4月27日和5月1日。

5

尾聲

“藥物創(chuàng)新是一個艱苦的歷程?！辩娔仙皆菏吭凇缎滤幍墓适隆芬粫蜓灾袑懙剿椭袊_灣地區(qū)一位學(xué)者合作研發(fā)的抗實(shí)體瘤新藥?！霸谒芯?5年的基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了25年研究，經(jīng)過無數(shù)次失敗及評審否決，我們均已年邁，三年前他因突發(fā)性腦卒中半身不遂?！?/p>

如今被人們譽(yù)為抗病毒傳奇的吉列德，作為一家年輕公司能夠在抗病毒藥物的賽道上彎道超過大藥企，主要憑借的就是強(qiáng)大的創(chuàng)新力和迅速的研發(fā)能力。盡管如此，吉列德的第一款上市新藥西多福韋（Vistide）仍然花費(fèi)了8年的時間，燒掉了9330萬美金。

作為吃過藥、買過藥的人，我們或許第一次發(fā)現(xiàn)，原來制藥過程還有這么多靈魂拷問。但科學(xué)家們就是在這些超出常人想象的嚴(yán)密工作中進(jìn)行著藥物研發(fā)這項(xiàng)工作，直到踩完一個又一個“坑”，從那99.98%的失敗概率中獲得成功的曙光。

在前面重點(diǎn)介紹了藥物開發(fā)的“耗時”與“燒錢”之后，基于現(xiàn)在人們對于“神藥”的急切期盼，已經(jīng)有幾類藥物都被寄予希望并且很快就投入了臨床治療，我們在最后還想重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)下“安全性”和“療效”這兩個關(guān)鍵詞。

“安全性”和“療效”作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的考量指標(biāo)，這兩個詞語在研發(fā)人員聽來并不簡單，通常意味著無盡的對照試驗(yàn)和結(jié)果對比。

在從事制藥行業(yè)的知乎用戶黑澤眼中，這其中包含太多棘手問題：

怎么樣考察一個藥物的安全性呢？不毒死人？測試對象不會覺得不舒服？別忘了，這里測試對象可是病人，很多病人本來就會有各種不舒服的癥狀，如何確定這些癥狀是疾病本身的自然狀態(tài)而不是藥物引起的不良反應(yīng)？

對于有效性來說，問題就更多了。如何確定有效性？病人完全康復(fù)？癥狀稍微有所好轉(zhuǎn)？如果有些癥狀好轉(zhuǎn)了，有些癥狀惡化了算什么？如果有的病人完全康復(fù)了，有的病人惡化了又算什么？如果病人一開始好轉(zhuǎn)了，過了兩個月之后惡化了，那評價療效應(yīng)該截取到那個時間點(diǎn)？另外，怎么算好轉(zhuǎn)，怎么算惡化？”

在所有人都在焦急等待“人民的希望”和“神藥”出現(xiàn)、都在與時間賽跑時，“安全性”與“療效”卻是急不來的。

在著眼于這次疫情的同時，我們或許還需要更好的完善藥物研發(fā)的科學(xué)預(yù)判、部署體系，像李松教授說的，對如何更好的解決疫情防控有更好的認(rèn)識。

作 者 | 何書瑤

編 輯 | 阿 米、 小 唐

設(shè) 計(jì) | 張梓豪

· 合作、交流請關(guān)注微信公號DT財(cái)經(jīng)（ID：DTcaijing），轉(zhuǎn)載請?zhí)砑游⑿興tcaijing005

——————————————————————————————

原標(biāo)題：《成功率僅0.02%，新冠治療藥物距離上市還有多遠(yuǎn)？| DT數(shù)說》

閱讀原文