原創(chuàng) 賈晨光 果殼

新冠肺炎重癥病例多數(shù)為老年人或合并其他慢性基礎(chǔ)疾病的患者，但也有一些平時身體健康的人病情進展較快，甚至危及生命。

《柳葉刀》近期發(fā)表的一項研究指出，重癥監(jiān)護室新冠肺炎患者細胞因子水平明顯高于普通患者，推斷病情嚴重可能與細胞因子風暴（cytokine storm, CS）相關(guān)[1]。什么是CS？我們能戰(zhàn)勝CS嗎？下面從血液病學(xué)和免疫學(xué)的角度來進行解釋。

細胞因子風暴丨 Into the Eye of the Cytokine Storm

不是疾病，是異常免疫狀態(tài)

CS并不是一種疾病，而是一種致命的不正常免疫狀態(tài)。正常免疫狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)處于受控狀態(tài)，不會傷害人體自身。而CS狀態(tài)下，免疫細胞（T細胞、巨噬細胞和NK細胞）快速增殖并高度活化，產(chǎn)生大量的炎性因子和化學(xué)介質(zhì)。在殺傷病原體的同時，對宿主自身也造成免疫破壞[2]。

用一句話總結(jié)，“殺敵八百，自損一千”（我沒有寫錯，后果就是這樣的，這是免疫紊亂或者某些缺陷造成的）。

正常免疫狀態(tài)時，上面提到三種細胞是我們身體的免疫部隊。它們擁有強大的數(shù)據(jù)庫，儲存著身體以往遇到過的病原體的特征，可以理解為“病原臉識別”功能。而對于一種新的病原體，它們也具有“人工智能（AI）”的能力，通過識別、學(xué)習、傳遞的過程，也可以迅速消滅新的敵人。

當然，成也AI敗也AI，如果這個過程中出現(xiàn)任何問題，AI可能敵我不分（大家可以腦補各種機器人統(tǒng)治和消滅人類的科幻電影），造成嚴重后果。

輕癥與重癥的免疫狀態(tài)差異丨Leptospirosis Pathophysiology Into the Storm of Cytokines

細胞因子風暴為何會發(fā)生

目前CS發(fā)生的確切機制還不明確，但免疫系統(tǒng)發(fā)生這種錯誤的原因可能包括以下幾種。

1. 敵人太狡猾：病原體偽裝宿主細胞的特征或部分特征；

2. 自己粗心大意：自身免疫系統(tǒng)存在缺陷。有人會問，免疫缺陷的人會健康長大嗎？答案是如果遇不到類似于新冠病毒這樣狡猾的敵人，也許一輩子平安無事；

3. 信息傳遞過程中的某個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了錯誤：類似于信息傳遞遞減的“漏斗效應(yīng)”（人們傳遞信息的過程中，信息量會逐漸減少）。

總之這些環(huán)節(jié)的任何細節(jié)出現(xiàn)錯誤，都可能會是致命的，好在發(fā)生這樣情況的幾率不大（長這么大真不容易）。

很多疾病都可能出現(xiàn)細胞因子風暴

免疫科及血液科醫(yī)生有著豐富的風暴追逐經(jīng)驗，CS常常發(fā)生在一些嚴重疾病的活動期，如噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）、巨噬細胞活化綜合征（MAS）、細胞因子釋放綜合征（CRS）等[3]。不用太解釋，看著這些病的名字就很恐怖了。毫不夸張，這些醫(yī)生每天都在追逐風暴。

呼吸科的風暴與其他疾病導(dǎo)致的風暴有沒有相似之處呢？答案是“有！”

以流感為例，機體免疫系統(tǒng)感應(yīng)到病毒RNA后，會啟動一個快速的信號級聯(lián)（一種信息傳遞方式，類似于烽火臺原理），使受感染的上皮細胞和機體免疫細胞產(chǎn)生約15種細胞因子，幫助抵御病毒。

其中白細胞介素-6（IL-6）激活免疫細胞（T細胞和巨噬細胞），清除感染病毒的細胞，是這波細胞因子的主力；Ⅰ型和Ⅲ型干擾素（IFN）影響病毒RNA合成。這第一波細胞因子稱為“初級風暴”，對初期減少病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用，但也為之后免疫系統(tǒng)過度活化埋下了伏筆。

隨后，T細胞被激活并分化，分泌第二波細胞因子，其中干擾素-γ（IFN-γ）是這波細胞因子的主力。致命的往往是這二級風暴，這時細胞因子水平已超出清除病毒所需，會造成過多的炎性細胞聚集。如果大量炎癥細胞聚集在肺泡內(nèi)，將導(dǎo)致氧合功能下降，造成呼吸衰竭。這也有可能是部分病例突然加重的原因[4]。

初級風暴與二級風暴丨New fronts emerge in the influenza cytokine storm

有辦法治療嗎？很難，但是有！

既然病因是免疫系統(tǒng)過度激活、免疫細胞及細胞因子過多，那么適當降低免疫細胞及細胞因子的功能，就可能減輕CS對人體的損傷。

但要聲明一點：控制CS是補充治療的手段，也就是援軍，增援同時并不能撤回主力部隊，還要繼續(xù)維持呼吸科和重癥醫(yī)學(xué)科的常規(guī)治療。

以下是已在其他炎癥性疾病中得到驗證的治療方式，也許可以抵御新冠肺炎中的CS：

1

抑制白細胞介素-6（IL-6）

擒賊先擒王，抗衡CS時，抓住因子的首領(lǐng)，效果最佳。在剛剛提到的一系列細胞因子中，要看能不能抓住重要的因子。IL-6在初級和二級風暴中均發(fā)揮重要作用，因此抑制IL-6在治療CS中具有潛在價值[5]。

IL-6受體抗體托珠單抗（tocilizumab）此前已成功用于治療多種炎癥性疾病。據(jù)了解，目前前方專家正在開展相關(guān)的臨床試驗，有希望將這種藥物用于新冠肺炎的治療中。

托珠單抗臨床試驗丨中國臨床試驗注冊中心

2

抑制干擾素-γ（IFN-γ）

作為第二波細胞因子的主力，IFN-γ是誘導(dǎo)細胞凋亡的關(guān)鍵細胞因子。IFN-γ的單克隆抗體Emapalumab已于 2018年11月被美國FDA批準上市，用于治療噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）產(chǎn)生的CS，療效確切。也有試驗顯示IFN-γ單抗在流感引起的重癥肺炎中具有治療價值[6, 7]。這也是一種頗具前景的治療藥物。

3

細胞毒藥物治療

俗稱化療，你沒看錯。前面兩種方法中使用的細胞因子抗體相當于有針對性的靶向治療，如果還不足以有效控制CS，只能直接殺傷免疫細胞了，因為細胞因子最終還要依靠免疫細胞發(fā)揮殺傷作用。

免疫細胞雖然會在化療中受到損傷，但掌握好藥物治療時機和劑量，是可以恢復(fù)的，因此化療理論上也可用于控制CS。而且化療在HLH的治療中早已實踐多年，且取得良好效果。早在2006年，《柳葉刀》雜志就發(fā)表了化療治療高致病性禽流感（H5N1）的假說[8]。

目前，新冠病毒感染引起的死亡病例仍有增加。讓人欣慰的是，CS已經(jīng)得到了專家的重視，新的診療方案已經(jīng)提出對于細胞因子的監(jiān)測。當然，CS治療是復(fù)雜的，呼吸科和重癥科的醫(yī)生正在風暴中心與之抗衡，有豐富風暴追逐經(jīng)驗的免疫學(xué)和血液病學(xué)專家加入多學(xué)科聯(lián)合診療團隊，也許能助同道們一臂之力。

春暖花開之日已不遙遠，愿勝利早日到來。

參考文獻

[1] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[2] Wong JP, Viswanathan S, Wang M, et al. Current and future developments in the treatment of virus-induced hypercytokinemia.Future Med Chem. 2017 Feb;9(2):169-178. doi: 10.4155/fmc-2016-0181.

[3] Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011 Oct 13;118(15):4041-52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.

[4] Guo XJ, Thomas PG. New fronts emerge in the influenza cytokine storm. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):541-550. doi: 10.1007/s00281-017-0636-y.

[5] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016 Jul;8(8):959-70. doi: 10.2217/imt-2016-0020.

[6] Al-Salama ZT. Emapalumab: First Global Approval.Drugs. 2019 Jan;79(1):99-103. doi: 10.1007/s40265-018-1046-8.

[7] Liu B, Bao L, Wang L. Anti-IFN-γ therapy alleviates acute lung injury induced by severe influenza A (H1N1) pdm09 infection in mice. J Microbiol Immunol Infect. 2019 Nov 12. pii: S1684-1182(18)30438-9. doi: 10.1016/j.jmii.2019.07.009.

[8] Henter JI, Chow CB, Leung CW, et al. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 Mar 11;367(9513):870-3.

作者：賈晨光

編輯：代天醫(yī)

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原標題：《抵抗力強病情也會加重？可能因為細胞因子風暴》

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