日本“鉆石公主”號郵輪是這場新冠肺炎疫情中除中國武漢之外最集中的疫情暴發(fā)中心。相對密閉的場所、持續(xù)上升的感染人數(shù)，讓這艘郵輪備受關(guān)注，同時也是多個科研團(tuán)隊(duì)研究的樣本。

預(yù)印平臺medRxiv近日發(fā)布了日本京都大學(xué)、美國佐治亞州立大學(xué)、英國牛津大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究“Estimating the Asymptomatic Proportion of 2019 Novel Coronavirus onboard the Princess Cruises Ship, 2020”，更新了其對“鉆石公主”號郵輪上新型冠狀病毒感染無癥狀患者的比例的估計(jì)。

這是該團(tuán)隊(duì)發(fā)布在medRxiv預(yù)印平臺上就這項(xiàng)研究發(fā)布的第二版。此前的2月23日，研究團(tuán)隊(duì)提交了第一版，他們當(dāng)時估計(jì)無癥狀病例的百分比為34.6%（95%置信區(qū)間：29.4%-39.8%）。

研究人員此次根據(jù)最新數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)模型分析，得出經(jīng)延遲調(diào)整的“鉆石公主”郵輪上COVID-19陽性感染中的無癥狀患者比例以及感染的時間表。研究人員估計(jì)無癥狀的比例為17.9％（95％置信區(qū)間：15.5％-20.2％），而大多數(shù)感染發(fā)生在兩周隔離期之前。

作者們提到，在一場疫情當(dāng)中，無癥狀比例是一個關(guān)鍵的流行病學(xué)參數(shù)，它可以用來決定隔離等增加社會距離策略的強(qiáng)度和范圍。同時，無癥狀比例是一項(xiàng)有意義的數(shù)據(jù)，可以用來衡量疾病的真實(shí)負(fù)擔(dān)，并更好地解釋傳播潛力。

綜合以往研究來看，無癥狀比例在不同的傳染病中差別很大，麻疹中無癥狀比例為8%，諾如病毒為32%，脊髓灰質(zhì)炎（俗稱小兒麻痹癥）高達(dá)90%-95%。

而這背后的重點(diǎn)是，已經(jīng)確定在很多傳染病中，無癥狀的人也常常能夠?qū)⒉《緜鞑ソo他人。COVID-19也不例外，越來越多的證據(jù)表明，感染者中相當(dāng)一部分是無癥狀的。

這艘備受關(guān)注的“鉆石公主”號1月20日從日本橫濱港出發(fā)，原計(jì)劃在15晚15天的旅行項(xiàng)目結(jié)束后于2月4日回到橫濱港。不過，一名游客在香港下船后被檢測出新冠病毒陽性。2月3日，該郵輪返回橫濱港，自2月5日開始一直處于隔離檢疫狀態(tài)，所有人被要求停留在船上。

論文數(shù)據(jù)顯示，截至2月21日，也就為期兩周的檢疫結(jié)束兩天后，船上3711名乘客和船員中，共有634人檢測出COVID-19陽性，其中包括一名檢疫官員、一名護(hù)士和一名行政官員。

634例病例中，共313例女性，321例男性。6例年齡在0-19歲，152例年齡在20-59歲，476例年齡在60歲及以上。確診患者中日本國籍270人、美國88人、菲律賓54人、加拿大51人、澳大利亞49人、中國58人（其中中國香港30人）。

在634例確診病例中，306例和328例分別報告為有癥狀和無癥狀。在2月13日之前，無癥狀的患者的比例為16.1%（35/218）；2月15日該數(shù)據(jù)為25.6%（73/285）；2月16日為31.2%（111/355）；2月17日為39.9%（181/454）；2月18日為45.4%（246/542）；2月19日為51.9%（322/621）；2月20日為51.7%（328/634)）。無癥狀感染者比例定義為無癥狀感染者占感染者總數(shù)的比例。

論文中提到，在第一批確認(rèn)感染后不久，有癥狀和無癥狀的病例均被送往日本專門治療傳染病的指定醫(yī)療設(shè)施。然而，這些患者被視為外部(輸入)病例，其臨床進(jìn)展的詳細(xì)描述沒有公開。

值得注意的是，每次報告的無癥狀病例實(shí)際上在后期都可能面臨調(diào)整，因?yàn)檫@一包括了真正的無癥狀病例和在收集數(shù)據(jù)時尚未出現(xiàn)癥狀的有癥狀病例。研究團(tuán)隊(duì)在估算無癥狀比例時應(yīng)綜合此前數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，并考慮數(shù)據(jù)截止時間點(diǎn)上的無癥狀者有可能轉(zhuǎn)變成有癥狀者的概率。

因此，研究團(tuán)隊(duì)描述了利用上述時間序列數(shù)據(jù)集估計(jì)無癥狀比例的統(tǒng)計(jì)模型，并得出經(jīng)延遲調(diào)整的實(shí)時疫情分析。

他們得出，報告的無癥狀病例中，真實(shí)無癥狀比例的后中位數(shù)估計(jì)值為0.35 (95%置信區(qū)間:0.30-0.39)，真實(shí)無癥狀病例總數(shù)的估計(jì)值為113.3 (95%置信區(qū)間:98.2-128.3)，無癥狀比例的估計(jì)值為17.9% (95%置信區(qū)間:15.5%-20.2%)。研究團(tuán)隊(duì)還隨后進(jìn)行了敏感性分析，以檢查平均潛伏期在5.5天到9.5天之間的變化如何影響對真正無癥狀比例的估計(jì)。

患者感染時間分布熱圖：A、有癥狀患者（N=306）;B、無癥狀患者（N=328）?？v軸代表每例患者，從第1例到N例。第1天對應(yīng)于2020年1月20日，也是第一例有癥狀病例上船的日期。垂直線對應(yīng)的是2020年2月5日，即隔離檢疫期開始。

最后，研究團(tuán)隊(duì)使用熱圖顯示個體感染時間的密度分布，其中垂直線對應(yīng)于2020年2月5日，也就是隔離檢疫開始的時間點(diǎn)。結(jié)果顯示，在有癥狀的病例中，感染時機(jī)似乎恰好發(fā)生在隔離檢疫開始之前或該時間點(diǎn)前后，而無癥狀病例的感染時機(jī)似乎在隔離檢疫開始之前很久就出現(xiàn)了。

研究團(tuán)隊(duì)在討論環(huán)節(jié)指出，考慮到病毒載量的相似性和強(qiáng)大的傳播潛力，無癥狀感染的高比例具有顯著的公共衛(wèi)生意義。例如，與無癥狀接觸者也建議進(jìn)行14天的自我隔離。

另外，大多數(shù)感染似乎發(fā)生在始于2020年2月5日的為期兩周的隔離開始的時候或者更之前，這進(jìn)一步突出了SARS-CoV-2病毒的強(qiáng)大傳播能力，特別是在相對封閉的環(huán)境中。為了進(jìn)一步減少COVID-19的傳播，并在傳播活躍的地區(qū)控制疫情，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為可能有必要盡量減少在封閉環(huán)境中聚集的人數(shù)。

當(dāng)然，研究團(tuán)隊(duì)也指出這項(xiàng)研究的局限性。首先，實(shí)驗(yàn)室檢測針對的病例基本是有癥狀的病例，特別是在隔離的早期階段。如果無癥狀的病例因此錯過了，這將意味著低估了無癥狀比例。

其次，值得注意的是，這項(xiàng)分析中的乘客和船員的數(shù)據(jù)并不是來自普通人群的隨機(jī)樣本。大多數(shù)確診乘客都是60歲以上的老年人，一般而言，老年人在這場疫情中會容易表現(xiàn)出癥狀，所以這種年齡分布可能會導(dǎo)致無癥狀比例被低估。在這種情況下，年齡標(biāo)準(zhǔn)化的無癥狀比例更合適。

第三，COVID-19病例的癥狀存在可能與其他與年齡無關(guān)的因素相關(guān)，包括病例此前的健康狀況，如心血管疾病、糖尿病、免疫抑制。因此，更詳細(xì)的記錄個人基線健康的數(shù)據(jù)，包括潛在疾病或共病的存在，將有助于消除對無癥狀比例估計(jì)的偏差。