當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月17日，醫(yī)藥學(xué)預(yù)印本平臺(tái)medRxiv發(fā)布了一項(xiàng)題為“A machine learning-based model for survival prediction in patients with severe COVID-19 infection”（未經(jīng)同行審議）的研究成果。這項(xiàng)由29名科學(xué)家共同進(jìn)行的研究利用了最新的可解釋機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對預(yù)測COVID-19（新冠肺炎）患者存活率的生物標(biāo)志物進(jìn)行了揭示，并有望加強(qiáng)對新冠高?；颊叩脑缙诟深A(yù)，降低死亡率。

研究團(tuán)隊(duì)來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、華中科技大學(xué)人工智能與自動(dòng)化學(xué)院、劍橋大學(xué)植物科學(xué)學(xué)院等。文章的通訊作者為華中科技大學(xué)人工智能與自動(dòng)化學(xué)院教授袁燁、同濟(jì)醫(yī)院麻醉科徐卉以及急診（重癥）醫(yī)學(xué)科科主任李樹生。

研究人員對武漢同濟(jì)醫(yī)院收治的404例COVID-19感染患者進(jìn)行血液樣本數(shù)據(jù)收集并進(jìn)行回顧性分析。通過機(jī)器學(xué)習(xí)工具，研究團(tuán)隊(duì)最終選擇了3種生物標(biāo)志物來預(yù)測個(gè)體患者的生存率，準(zhǔn)確性超過90％：LDH（乳酸脫氫酶）、淋巴細(xì)胞和hs-CRP（超敏C-反應(yīng)蛋白）。

特別是，僅LDH水平較高這一項(xiàng)指標(biāo)就能夠用于區(qū)分絕大多數(shù)需要立即就醫(yī)的病例。研究者們表示，這一發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前醫(yī)學(xué)知識(shí)一致，即高LDH水平與各種疾?。òǚ尾考膊?，如肺炎）中發(fā)生的組織分解有關(guān)。

在當(dāng)前階段，對疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行快速、準(zhǔn)確和早期的臨床評估至關(guān)重要。然而目前，尚無確定的生物標(biāo)志物作為標(biāo)準(zhǔn)，來區(qū)分需要立即就醫(yī)的患者。

此研究中，作者們運(yùn)用最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，表明上述三種生物標(biāo)記物可以準(zhǔn)確預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，因此將大大減輕臨床參數(shù)監(jiān)測的壓力和其他相關(guān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

研究人員開發(fā)了基于XGBoost機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)后模型，該模型使用患者最新一個(gè)血樣樣本能夠以90％以上的準(zhǔn)確度預(yù)測COVID-19重癥患者是否存活；使用其他血液樣本則能達(dá)到90％的預(yù)測準(zhǔn)確度。

該研究提出了一個(gè)簡單且可操作的公式，能夠?qū)π鹿诟呶；颊哌M(jìn)行快速檢測、早期干預(yù)并有可能降低他們的死亡率。

研究樣本與模型訓(xùn)練

研究人員進(jìn)行了分類任務(wù)，將一般（general）、嚴(yán)重（severe）、危重（critical）患者的基本信息、癥狀、血液樣本、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括肝功能、腎臟功能、凝血功能、電解質(zhì)、發(fā)炎因子）輸入，并將它們與檢測時(shí)期結(jié)束時(shí)的臨床后果（存活或死亡）相對應(yīng)。

研究樣本是同濟(jì)醫(yī)院2020年1月10日至2月20日期間收集的404位患者的醫(yī)療信息。這404位患者中，有213位康復(fù)，其余191位死亡，作者們表示，高死亡率與同濟(jì)醫(yī)院作為定點(diǎn)醫(yī)院，收治了最嚴(yán)重的病例有關(guān)。研究人員使用標(biāo)準(zhǔn)病例報(bào)告表收集病歷，其中包括流行病學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、藥物、護(hù)理和死亡率等信息。

研究人員用375例患者信息進(jìn)行算法開發(fā)（algorithm development），用29例作驗(yàn)證集（validation）

研究人員將患者的數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集（training）、測試集（test）和其他驗(yàn)證集（additional validation）。培訓(xùn)和測試集共計(jì)包含375名患者，而驗(yàn)證集包括29名患者。訓(xùn)練和測試集的樣本數(shù)按照7：3的比例設(shè)置，再進(jìn)行5次交叉驗(yàn)證。

驗(yàn)證集中的患者均為嚴(yán)重患者，因?yàn)榫团R床結(jié)果而言，他們是最不可預(yù)測的。從臨床癥狀來看，發(fā)燒是最常見的初始癥狀（49.9％），其次是咳嗽（13.9％），疲勞（3.7％）和呼吸困難（2.1％）。375名患者的年齡分布為58.83±16.46歲，男性占58.7％?；颊咧杏?7.9％是武漢居民，家族聚集性病例占6.4％，醫(yī)療工作者占1.9％。

盡管大多數(shù)患者在整個(gè)住院期間都采集了多個(gè)血液樣本，但模型訓(xùn)練和測試僅使用了患者最近一次的血樣記錄作為輸入，以得到評估疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，區(qū)分需要立即醫(yī)療救助的患者以及準(zhǔn)確匹配每個(gè)標(biāo)簽的相應(yīng)功能。

與死亡風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的臨床特征

研究人員使用了一種名為XGBoost的分類器作為預(yù)測器模型，XGBoost是一種高性能的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，由于其基于樹型（tree-based）方法的遞歸決策系統(tǒng)，其具有巨大的可解釋性。模型的輸出對應(yīng)著患者的生存情況，研究人員將幸存的患者歸為0類，死亡的患者歸為1類。

研究人員沒有采用黑匣子建模（black-box modelling）策略的原因在于，其內(nèi)部模型機(jī)制通常很難解釋。在XGBoost中，每個(gè)單個(gè)功能的重要性取決于其在樹中每個(gè)決策步驟中的累積使用量。這樣就可以在其中得到一個(gè)度量標(biāo)準(zhǔn)，來表征每個(gè)特征的相對重要性，這對于評估模型結(jié)果中最具區(qū)別性的特征特別有價(jià)值，尤其是當(dāng)研究與臨床上的醫(yī)療參數(shù)有關(guān)時(shí)。

為了評估發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)記，研究人員通過特征選擇過程評估了每個(gè)患者參數(shù)對算法決策的貢獻(xiàn)。XGBoost根據(jù)功能的重要性對功能進(jìn)行了排名，該算法選擇了三個(gè)排名最靠前的臨床特征：LDH、淋巴細(xì)胞和hs-CRP，因此，它們被設(shè)置為關(guān)鍵特征。

結(jié)果表明，該模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測患者的結(jié)局，而無需考慮入院時(shí)的最初診斷。

此外，附加驗(yàn)證集的性能類似于訓(xùn)練和測試集的性能，這表明該模型捕獲了有關(guān)患者生存的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。同時(shí)，算法結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了LDH作為患者生存率的關(guān)鍵生物標(biāo)志物的重要性。

根據(jù)關(guān)于LDH，淋巴細(xì)胞和hs-CRP重要性的發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了簡化的且可在臨床上應(yīng)用的決策模型，即單個(gè)決策樹（single decision tree）。由于共有24例患者的三種主要生物標(biāo)志物中至少有一種測量值不完整，研究人員利用剩下351例患者鑒定了單樹XGBoost模型。

簡單來說，就是研究人員選擇了模型中性能最佳的樹，使用三個(gè)關(guān)鍵特征及其閾值，可以預(yù)測病人死亡或是存活。

這一模型顯示了100％的死亡預(yù)測精度和90％的生存預(yù)測精度?？傮w而言，無論是多樹XGBoost還是單樹XGBoost模型，模型對于生存和死亡預(yù)測的準(zhǔn)確性、宏觀和加權(quán)平均數(shù)的得分始終超過0.90。

最后，大多數(shù)患者在住院期間都接受了多次血液采樣。研究人員又通過上千份額外的血液測試結(jié)果對模型進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)預(yù)測準(zhǔn)確度達(dá)到了90%。此外相關(guān)結(jié)果進(jìn)一步表明該模型可以應(yīng)用于任何血液樣本，無論患者有怎樣的臨床結(jié)果。

提早識(shí)別高?；颊撸焖俅_定優(yōu)先級

研究者們表示，這項(xiàng)研究的意義是雙重的。首先，一般的相關(guān)研究只會(huì)“提供高風(fēng)險(xiǎn)因素的范圍”，而這一模型則提供了一種簡單直觀的臨床測試，進(jìn)而可以準(zhǔn)確快速地量化死亡風(fēng)險(xiǎn)。

如果醫(yī)生能夠提早知道，對于某些患者來說某些療法會(huì)導(dǎo)致治療效果不理想，那么醫(yī)生就能搶在病癥變得更嚴(yán)重之前采用不同的方法。應(yīng)用這一模型的目標(biāo)是在不可逆性病變發(fā)生之前識(shí)別高危患者。

其次，任何一家醫(yī)院都可以輕松收集病人的LDH（乳酸脫氫酶）、淋巴細(xì)胞和hs-CRP（超敏C-反應(yīng)蛋白）這三個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)信息。在擁擠的醫(yī)院中醫(yī)療資源短缺的情況下，這種簡單的模型可以幫助快速確定患者的優(yōu)先級。

患者LDH水平的增加能夠反映組織或細(xì)胞的破壞，被認(rèn)為是組織或細(xì)胞損傷的常見征兆。血清LDH已被確定為特發(fā)性肺纖維化（IPF）嚴(yán)重程度的重要生物標(biāo)志物。

在患有嚴(yán)重肺間質(zhì)疾病的患者中，LDH的增加是顯著的，并且這是患者肺損傷最重要的預(yù)后指標(biāo)之一。因此對于重癥COVID-19患者而言，LDH水平的升高表明肺損傷的嚴(yán)重程度增加。

研究團(tuán)隊(duì)指出，較高的血清hs-CRP值也可用于預(yù)測嚴(yán)重COVID-19患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。hs-CRP的增加是ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志，反映了炎癥的持續(xù)狀態(tài)。

值得注意的是，這種持續(xù)性炎癥反應(yīng)的結(jié)果可以從COVID-19死者的尸檢中看到，即肺部出現(xiàn)大量灰白色病變，在組織切片中，還可見肺泡溢出大量黏性分泌物。

最后，研究結(jié)果還表明淋巴細(xì)胞可能充當(dāng)潛在的治療靶標(biāo)，這一假說得到了臨床研究結(jié)果的支持。此外，此前包括北京中日友好醫(yī)院呼吸科主任曹彬團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的研究者們已經(jīng)證明，淋巴細(xì)胞減少癥是COVID-19患者的常見特征，可能是與疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素。

與SARS和MERS患者的肺泡穿透和抗原呈遞細(xì)胞（APC）受損途徑一樣，新冠肺炎患者損傷的肺泡上皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少。

此前的一項(xiàng)患者活檢研究表明，外周血CD4和CD8 T細(xì)胞的數(shù)量大大減少，而它們的狀態(tài)被過度激活。此外，也有研究表示淋巴細(xì)胞減少癥主要與CD4和CD8 T細(xì)胞的減少有關(guān)。因此，淋巴細(xì)胞可能在COVID-19中發(fā)揮著明顯的作用，這值得進(jìn)一步研究。

作者們表示，這項(xiàng)研究同樣存在一定的局限性。首先，由于這一機(jī)器學(xué)習(xí)方法是純粹由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的，因此，如果從不同的數(shù)據(jù)集開始研究，則模型可能會(huì)有所不同。

此外，盡管作者們掌握了80多項(xiàng)臨床測量結(jié)果，但為了避免過擬合（overfitting），團(tuán)隊(duì)采用的建模原理是在最少臨床測量結(jié)果數(shù)量和良好預(yù)測能力之間進(jìn)行權(quán)衡，因此可能存在臨床測量結(jié)果不夠豐富的問題。

最后，這項(xiàng)研究在模型的可解釋性和更高的準(zhǔn)確性之間進(jìn)行平衡。盡管臨床環(huán)境傾向于使用可解釋的模型，但如果采用黑匣子模型，則準(zhǔn)確性可能更高，但同時(shí)決策風(fēng)險(xiǎn)更高。

從技術(shù)角度來看，作者們認(rèn)為這項(xiàng)工作有助于使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法為正在全球大規(guī)模暴發(fā)的COVID 19病例進(jìn)行預(yù)測和診斷。