隨著新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球持續(xù)發(fā)展，迄今為止科學(xué)家們已將巨大的精力集中在潛在的治療策略上。當(dāng)?shù)貢r間4月6日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然》出版商N(yùn)ature Publishing Group旗下的期刊Heredity（《遺傳》）在線發(fā)表文章指出，應(yīng)關(guān)注種族遺傳學(xué)中的“突變消融（mutational meltdown）”效應(yīng)在COVID-19治療方法探索中的作用，即研究能夠使病毒有害突變積累的方法，促進(jìn)病毒種群的滅絕。

美國亞利桑那州立大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、遺傳學(xué)家Jeffrey D. Jensen與Michael Lynch在文中表示，對于新冠病毒而言，在患者人群中誘導(dǎo)突變消融的產(chǎn)生能夠促進(jìn)消除病毒，有利于發(fā)現(xiàn)潛在治療方法。同時，利用種群遺傳學(xué)理論對于解決當(dāng)前全球面臨的公共衛(wèi)生問題有重大作用。

Jensen團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)室（Jensen Lab）開發(fā)了用于描述和量化生物進(jìn)化過程的理論和統(tǒng)計(jì)方法，通過分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推動了解選擇性和適應(yīng)性效應(yīng)的潛在分布。

他們表示，此前的針對抗病毒藥物法匹拉韋（favipiravir）應(yīng)用于甲型流感治療的研究表明，低濃度下病毒存在潛在適應(yīng)性。但是，在較高濃度下，病毒突變以接近線性的速率積累，直到達(dá)到轉(zhuǎn)折點(diǎn)為止，在該轉(zhuǎn)折點(diǎn)處能觀察到突變的積累急劇增加，隨后病毒種群崩潰。

有害突變積累可導(dǎo)致病毒種群滅絕

所謂突變消融，是指在種群遺傳學(xué)領(lǐng)域，由于有害突變的積累，種群可能滅絕，這一過程此前已在理論上和實(shí)驗(yàn)上被深入研究?？茖W(xué)家們指出，理解這種效果的關(guān)鍵是考慮自然選擇的功效。

從生物進(jìn)化與遺傳學(xué)角度而言，因?yàn)榇嬖诟嗟钠茐亩皇歉纳苹蚪M功能的方法，絕大多數(shù)影響適應(yīng)性的新突變都是有害的而不是有益的。因此，如果增加突變率，則結(jié)果是對病毒有害的變體過量。

如果突變壓力足夠大，自然選擇將無法清除有害突變的輸入，因此這些變異可能會保留在種群中，甚至達(dá)到固定狀態(tài)。這種有害的負(fù)荷進(jìn)一步限制了自然選擇清除其他變體的能力，從而允許更多有害的突變積累和修復(fù)，依此類推形成的雪球效應(yīng)可能導(dǎo)致種群最終滅絕。

作者們還指出，與靶向特定基因組區(qū)域的藥物機(jī)制相反，這種有害突變的輸入是全基因組效應(yīng)，在病毒所有功能必需的基因組區(qū)域上都注入了有害變異。

事實(shí)上，這一理論模型早在1990年代就已經(jīng)被科學(xué)家們掌握，他們認(rèn)為，突變消融對于消除種群的作用取決于細(xì)胞種群的承受能力、種群的絕對增長率、突變的有害作用和突變率。

2019年，中國科學(xué)院北京基因組研究所呂雪梅研究組等團(tuán)隊(duì)也曾發(fā)文稱，腫瘤生長中會積累大量對腫瘤細(xì)胞有害的突變，而腫瘤群體大小、有害突變速率（mutation rate）和突變效應(yīng)（mutational effect）決定了腫瘤群體存亡的命運(yùn)。

Jensen等人表示，在這種模型下，如果有害突變的輸入足夠高，則繁殖個體的數(shù)量將下降，突變消融對于誘發(fā)患者體內(nèi)病毒種群的滅絕有積極作用。

法匹拉韋等治療方法與新冠病毒突變消融相關(guān)

研究人員提到了對新冠肺炎具有潛在療效的藥物法匹拉韋（favipiravir），它已被證明能抑制流感等病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。

值得特別指出的是，法匹拉韋用于治療甲型流感病毒（IAV）的體外研究表明，這種抑制劑存在與病毒突變消融模型的相關(guān)性。

據(jù)悉，法匹拉韋是治療流感的境外上市藥物，已于今年2月正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為疫情期間全國第一個批準(zhǔn)上市的對新冠肺炎具有潛在療效的藥物。

“法匹拉韋”由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會社（Toyama Chemical Co.,Ltd）研發(fā)，于1999年申請化合物專利，2014年獲日本的條件性許可并上市，用于流感的抗病毒治療，法匹拉韋是其商品名。

據(jù)日本NHK報(bào)道，由于擔(dān)心潛在副作用風(fēng)險(xiǎn)，2014年上市后，法匹拉韋一般只作為其他流感治療手段無效后的治療藥物進(jìn)行使用。

今年2月15日，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會上，科技部生物中心主任張新民表示，針對其對于新冠肺炎療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，法匹拉韋具有較明顯的療效和較低的不良反應(yīng)。

根據(jù)2017年研究人員對于法匹拉韋和奧司他韋（Oseltamivir）在甲型流感治療中的聯(lián)合作用研究結(jié)果，病毒對藥物的抗性突變似乎實(shí)際上加速了種群下降，原因是病毒種群中相關(guān)有害變異的“搭便車（Hitchhiking）”效應(yīng)。

簡單來講，這一事實(shí)表明，在高于臨界突變率時，病毒的大量突變可能減輕有益突變之間的競爭，或者甚至可能關(guān)閉（病毒對藥物的）適應(yīng)過程。

作者們表示，法匹拉韋的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與其他經(jīng)過測試的藥物治療相比，其對于病毒的清除速度更快。但相比于經(jīng)過更深入研究的其對于消除甲型流感病毒的機(jī)制，新冠病毒存在大量生物學(xué)差異，需要進(jìn)一步的體外研究以理解它的突變消融機(jī)制。

因此，盡管仍然需要探索許多關(guān)鍵問題，作者們認(rèn)為，迄今為止的結(jié)果證明了在新冠病毒治療中誘導(dǎo)突變消融的潛在價(jià)值，同時突出了利用種群遺傳學(xué)理論解決相關(guān)公共衛(wèi)生問題的重要性。