60年來，人們對他的質(zhì)疑從沒停止過 | 歷史上的今天

2020-04-12 08:23

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創(chuàng) 王江山果殼

它是中國古代人人談之色變的“瘴氣”，曾被文藝復(fù)興時期的作家但丁比作恐懼本身，它殺死的人數(shù)比戰(zhàn)爭還多，甚至擊倒了不可一世的亞歷山大大帝，它曾是人類疾病史上的王者之一，它，就是“瘧疾”。

4月10日是人類歷史上宣布首次人工合成治療瘧疾的藥物“奎寧”的日子。而在此之前，人類與瘧疾抗?fàn)幍臍v史已持續(xù)千年。

生命之樹

瘧疾的初期癥狀很像流感，發(fā)熱，畏寒，虛弱無力，如果得不到及時救治，很可能失去生命。1880年，法國軍醫(yī)夏爾·拉韋朗（Charles Louis Alphonse Laveran）用顯微鏡觀察一位瘧疾病人的血樣，從血細胞中分離出了一種“小蟲子”——瘧原蟲，瘧疾的病因才被發(fā)現(xiàn)。

感染瘧原蟲的紅細胞圖片，寄生蟲看起來像細胞內(nèi)的圓環(huán) | 美國疾控中心

感染瘧原蟲的雌蚊通過叮咬，將唾液中的瘧原蟲子孢子傳播給人類，經(jīng)血液循環(huán)進入肝臟侵入肝細胞，然后分裂增殖，等肝臟中的裂殖體破裂，數(shù)以千計的裂殖子就會進入血液，在紅細胞中繼續(xù)發(fā)育成新的成熟裂殖體，并再次釋放新的裂殖子侵犯更多的紅細胞。這一系列在人體定居的過程，會引發(fā)貧血，激活免疫級聯(lián)反應(yīng)、肝損傷、周期性高熱等等癥狀。

南美的安第斯山脈地區(qū)流傳一種治療瘧疾的辦法：只要給患病的人喝下用金雞納樹的樹皮泡的水，病人就多半能痊愈。

金雞納樹中有什么神秘成分

1820年，法國藥劑師成功從金雞納樹皮中得到了奎寧單體，將其命名為金雞納堿，認為它對侵入紅細胞內(nèi)的瘧原蟲裂殖體有快速且強大的殺滅作用。金雞納樹也成了名副其實的“生命之樹”，后來經(jīng)證實奎寧就是抵抗瘧疾的有效成分。

因為通過蚊蟲叮咬傳播，在當(dāng)時預(yù)防瘧疾不亞于天方夜譚。因此人們對能夠治療瘧疾的奎寧需求量很大。

含有天然奎寧的植物來源很有限，僅存在于南美和東南亞等地區(qū)。二戰(zhàn)爆發(fā)后，這些地區(qū)陷入戰(zhàn)火，天然奎寧更加供不應(yīng)求，人們再次面臨被瘧疾奪走生命的威脅。一個想法又被重新提起了：如果能在實驗室人工合成奎寧，不就可以解了這燃眉之急嗎？

人工合成奎寧之難

早在1918年，德國化學(xué)家保爾·拉貝（Paul Rabe）和卡爾·金德爾（Karl Kindler）就找到一種只需三步就可以讓右旋奎寧辛（d-quinotoxine）轉(zhuǎn)化成奎寧的方法，他們的一個創(chuàng)新是提出可以在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉進行還原反應(yīng)，但卻沒有描述具體的實驗細節(jié)，也沒有做到利用最可得的化學(xué)原料來對奎寧進行全合成。

因為奎寧結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人工合成奎寧可以說是當(dāng)時化學(xué)合成領(lǐng)域的高峰，二十多年后，兩個年輕人決心向這里進發(fā)。他們就是美國化學(xué)家羅伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）和W.E.多爾林（William von Eggers Doering）。兩人在論文中提出可以用7-羥基異喹啉（7-hydroxyisoquinoline）作為初始物合成奎寧辛，然后再按照前輩說的三步法就可以得到奎寧。

1944年，多爾林和伍德沃德在哈佛大學(xué) | 弗里茨·戈羅檔案館

那天是1944年4月10日，伍德沃德完成這個項目時，剛剛27歲零一天，多爾林也只有26歲。消息一出，兩人立即登上《紐約時報》、《新聞周刊》和《生活》雜志的頭條。當(dāng)時的報紙贊譽這是“科學(xué)的勝利”“對數(shù)百萬人的生命和健康的承諾”。

人工合成奎寧的消息大大鼓舞了戰(zhàn)爭士氣，也被認為幫助了在瘧疾肆虐的太平洋叢林中作戰(zhàn)的士兵擺脫了心理陰影。

隨著贊譽而來的是質(zhì)疑：這種方法從理論上看起來是可行的，但并不能真的合成奎寧。此后的六十多年來，關(guān)于這種方法的爭議不絕于耳。

伍德沃德當(dāng)年的成功是個騙局嗎

直到2001年，著名化學(xué)家吉爾伯特·斯托克（Gilbert Stork）還對此提出質(zhì)疑，認為伍德沃德所聲稱的合成，只是一個“被廣泛相信的神話”，實際上并不可行。因為人們可以用7-羥基異喹啉合成奎寧辛，但就是沒辦法成功實踐奎寧辛轉(zhuǎn)化成奎寧的三步法。

吉爾伯特·斯托克，1996年 | 文獻[3]

2007年，傳記作家杰弗瑞·西曼（Jeffrey I. Seeman）通過整理信件，研究當(dāng)時的論文審稿意見等得出結(jié)論：伍德沃德和多爾林并沒有說謊。2008年，更有力的證據(jù)出現(xiàn)了。美國科羅拉多大學(xué)的羅伯特·威廉（Robert M. Williams）和亞倫·史密斯（Aaron C. Smith）按照伍德沃德的方法，完全還原當(dāng)時的實驗條件，在實驗室中合成了奎寧。

從1944年伍德沃德宣布能夠完全合成奎寧，到2008年真正意義上的完成全合成奎寧，跨越了64年之久。原來之所以那么多人都在最后三步失敗了，是因為后來的實驗室太干凈，用的都是新鮮鋁粉，要想成功將奎寧辛轉(zhuǎn)化成奎寧，需要使用在空氣中暴露過一段時間，被氧化的鋁粉。至此，人工合成奎寧被證明是可能的。

人類與瘧疾的戰(zhàn)爭

由于合成技術(shù)過于復(fù)雜，人工奎寧并沒有按照之前化學(xué)家的設(shè)想完全取代天然奎寧，但人們在探索合成奎寧中用到的方法和理論，促進了有機合成化學(xué)的發(fā)展。

伍德沃德后來合成了更多復(fù)雜有機化合物，被譽為現(xiàn)代合成化學(xué)之父，獲得了諾貝爾獎；多爾林也成了著名化學(xué)家。

奎寧之后，科學(xué)家們又研究了許多能治療瘧疾的藥物，我國科學(xué)家屠呦呦團隊研制的青蒿素也在對抗瘧疾的過程中發(fā)揮了很大的作用，拯救了百萬人的生命。瘧疾侵害了生命，但人們在對抗它的過程中也不斷強化了自己的力量。

人類對疾病的恐懼，來源于未知，人類對疾病的戰(zhàn)爭不會停止，但會不斷破除未知，消滅恐懼，從容作戰(zhàn)，繼續(xù)前行。

參考文獻

[1] http://www.emedicinehealth.com/malaria/article_em.htm

[2]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.200601551

[3]https://www.world-medicinehistory.com/2013/02/discovery-of-quinine.html

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis

作者：王江山

編輯：木易楊楊