原創(chuàng) 高麗麗 醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道

降糖降壓治療，如何做到將腎損傷降到最小化！

糖尿病腎?。ㄌ悄虿∧I臟疾病，DKD）是由糖尿病所致的慢性腎臟疾?。–KD），主要包括腎小球濾過率（GFR）低于60ml·min-1·1.73m-2和/或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）高于30mg/g持續(xù)超過3個月，以持續(xù)性白蛋白尿和/或GFR進行性下降為主要特征，病變可累及全腎（包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等），可進展至終末期腎?。‥SRD）。

DKD的危險因素包括性別、高齡、種族、長病程、高鹽飲食、高血糖、血脂異常、高血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖）、急性腎損傷、蛋白攝人過多、腎毒性藥物等。

糖尿病腎病的治療包括控制血糖與血壓等，當使用降糖藥物如二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，或降壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、利尿劑時，需注意些什么？

CKD作為急性腎損傷的獨立危險因素，影響腎血流動力學的藥物如ACEI、ARB、利尿劑，或放射造影劑、非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）等可能誘發(fā)急性腎損傷。

二甲雙胍

二甲雙胍是2型糖尿病控制血糖的一線藥物，其主要以原形經(jīng)腎小管從尿中排泄，不會對腎功能有影響，也并非腎毒性藥物，且有可能有腎臟保護作用，與碘造影劑也無相互作用。

但二甲雙胍在腎功能不全者中的腎臟清除率下降，清除半衰期延長，使二甲雙胍的血藥濃度增加，乳酸性酸中毒風險增加，且碘化造影劑可能對二甲雙胍的腎臟排泄有一定影響，如向血管內(nèi)注射含碘對比劑或碘化造影劑可能誘發(fā)急性腎損害或致腎功能衰竭，一旦發(fā)生造影劑腎病（CIN）/造影后急性腎損傷（PC-AKI），將會引起二甲雙胍的累積和潛在的乳酸酸中毒風險，進一步加重腎臟損害。

01. 腎功能不全患者的二甲雙胍劑量調(diào)整

二甲雙胍eGFR≥60ml·min-1·1.73m-2無需調(diào)劑量，eGFR為45-59ml·min-1·1.73m-2需調(diào)劑量，eGFR＜45ml·min-1·1.73m-2禁用。

但2015年ADA/EASD聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全2型糖尿病者的限制，僅在eGFR<30ml·min-1·1.73m-2者中禁用。

2016年ADA糖尿病指南指出，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍可用于eGFR 30-45 ml·min-1·1.73m-2者，但應減少藥物劑量，并停用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。

2018年ADA指南對二甲雙胍在腎功能不全者的使用中認為，二甲雙胍用于eGFR＞45ml·min-1·1.73m-2者無需調(diào)劑量，eGFR為30-45ml·min-1·1.73m-2需評價風險與收益，禁用于eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2者。

《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》（2019年）中指出，美國/歐洲糖尿病學會聯(lián)合建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全2型糖尿病者的限制，僅在eGFR<30ml·min-1·1.73m-2者中禁用，eGFR在30-45ml·min-1·1.73m-2者依然安全，但應減少藥物劑量。

02. 造影前的二甲雙胍使用

碘化造影劑或全身麻醉術(shù)可能對二甲雙胍的腎臟排泄有一定影響，且DKD者是CIN的高危人群，CIN（造影劑腎?。┘醋⑸涞庠煊皠┖?2h內(nèi)，血肌酐水平升高44.2μmol/L以上或較基礎值升高25%。

表1 各指南/共識關(guān)于造影前二甲雙胍使用建議

指南/共識

建議

《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》（2019年）

對eGFR>60ml·min-1·1.73m-2的糖尿病者，造影或全身麻醉術(shù)前不必停用二甲雙胍。對eGFR在45-60ml·min-1·1.73m-2DKD者，使用造影劑前或全身麻醉術(shù)前48h應暫時停用二甲雙胍，完成至少48h后復查腎功能無惡化可繼續(xù)用藥。

《2018年歐洲泌尿生殖放射學會造影后急性腎損傷防治指南的解讀》（2019年）

存在造影劑后急性腎損傷（PC-AKI）風險者使用二甲雙胍的建議：

①eGFR≥30ml·min-1·1.73m-2及沒有急性腎損傷者，碘造影劑靜脈給藥或動脈給藥（二級腎臟暴露），可繼續(xù)照常使用二甲雙胍。

（FDA的建議是：eGFR＜60ml·min-1·1.73m-2就應當停用二甲雙胍。）

②以下3種情況需在使用造影劑時停用二甲雙胍：IeGFR＜30ml·min-1·1.73m-2者接受碘造影劑靜脈給藥或動脈給藥（二級腎臟暴露）；II接受碘造影劑動脈給藥（一級腎臟暴露）的所有患者；III存在急性腎損傷的所有患者，從使用造影劑時停用二甲雙胍，造影后48h檢測eGFR，若腎功能沒有明顯變化就可重新開始服用二甲雙胍。

注：動脈給藥（二級腎臟暴露），造影劑經(jīng)導管到達右心和肺動脈或經(jīng)導管直接到達頸動脈、鎖骨下動脈、肱動脈、冠狀動脈、腸系膜上動脈或到達腎臟水平以下腹主動脈、髂動脈、股動脈和小腿的動脈；動脈給藥（一級腎臟暴露），包括將造影劑經(jīng)導管直接注射到達左心、胸主動脈、腎臟水平以上腹主動脈或腎動脈，此時未經(jīng)稀釋的造影劑直接到達腎動脈。一般認為造影劑動脈給藥（一級腎臟暴露）發(fā)生PC-AKI的風險明顯高于靜脈給藥，而造影劑動脈給藥（二級腎臟暴露）發(fā)生PC-AKI的風險認為與靜脈給藥基本相當。

《老年人多重用藥安全管理專家共識》（2018年）

腎功能正常和腎功能輕度不全[估算腎小球濾過率eGFR>60ml·min-1·1.73m-2者，在接受含碘對比劑檢查當天暫時停用二甲雙胍即可。對eGFR 45-60ml·min-1·1.73m-2中度腎功能不全者，在靜脈注射碘化造影劑前48h停用二甲雙胍。已接受含碘對比劑檢查者，建議在造影完成至少48h后檢測腎功能情況，若無惡化即可恢復二甲雙胍應用。

《二甲雙胍臨床應用專家共識（2018年版）》

①eGFR＞60ml·min-1·1.73m-2者，在檢查前或檢查時必須停服二甲雙胍，檢查完成至少48h后且僅在再次檢查腎功能無惡化的情況下才可恢復服用。

②中度腎功能不全eGFR為45-59ml·min-1·1.73m-2者，在注射碘化造影劑及全身麻醉術(shù)前48h必須停服二甲雙胍，檢查完成至少48h后且僅在再次檢查腎功能無惡化的情況下才可恢復服用。

《中國老年2型糖尿病診療措施專家共識（2018年版）》

影像學檢查使用碘化造影劑時，一般情況尚好和涉及中小手術(shù)者，僅需在造影當天停用二甲雙胍即可。大手術(shù)、有心腎功能不全者需在造影前48h停用二甲雙胍。造影結(jié)束后48h，復查肝腎功能正?？衫^續(xù)服用二甲雙胍，此間需多飲水促進造影劑排出。

《腦血管造影術(shù)操作規(guī)范中國專家共識》（2018年）

目前美國放射學會、歐洲泌尿生殖放射學會均建議腎功能正常者造影前不必停用二甲雙胍。結(jié)合我國的相關(guān)共識，我們建議：對腎功能正常者，造影前不需停用二甲雙胍，但使用造影劑后應在醫(yī)生的指導下停用二甲雙胍2-3d，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；對腎功能異常者，使用造影劑前2d暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥2-3d，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥。

《二甲雙胍臨床應用專家共識（2016年版）》

腎功能正常的糖尿病者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應在醫(yī)生的指導下停用48-72h，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥。腎功能異常者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48h應暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48-72h，復查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥。

SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑通過增加尿液排泄葡萄糖來降糖，其降糖效果取決于腎功能，降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無明顯療效，還可降壓、減重、降低尿酸等，并有腎臟保護作用。

2018年美國和歐洲糖尿病學會關(guān)于2型糖尿病高血糖管理的共識推薦：合并CKD的2型糖尿病者，使用二甲雙胍后血糖不達標，且eGFR在合適水平，可優(yōu)選SGLT2抑制劑；若SGLT2抑制劑不耐受或有禁忌，宜選擇胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。

《糖尿病腎病多學科診治與管理專家共識》（2020年）中指出，降糖藥物優(yōu)選有腎臟保護作用的SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑。

SGLT-2抑制劑與急性腎損傷的發(fā)生風險增加有關(guān)，當其與利尿劑和（或）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）聯(lián)用時應謹慎。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑

RAAS抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）是目前廣泛用于DKD治療的降壓藥物，可降壓、保護心血管及改善糖代謝，并有效減少尿白蛋白排泄量，延緩腎臟病變的進展。

《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》（2019年）中指出，糖尿病伴高血壓且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·1.73m-2者，強烈推薦ACEI或ARB，可減少心血管事件，且延緩腎病進展，包括ESRD的發(fā)生。

糖尿病伴高血壓且UACR 30-300mg/g者，推薦首選ACEI或ARB，可延緩蛋白尿進展和減少心血管事件，但減少ESRD風險的證據(jù)不足。

糖尿病不伴高血壓但UACR≥30mg/g者，ACEI或ARB可延緩蛋白尿進展，但尚無證據(jù)顯示ACEI/ARB可帶來腎臟終點事件如ESRD獲益，糖尿病不伴高血壓、無白蛋白尿且eGFR正常者，不推薦使用ACEI或ARB進行DKD的一級預防。

RAAS抑制劑如ACEI、ARB可影響腎血流動力學，可能誘發(fā)急性腎損傷。另外，不推薦ACEI和ARB聯(lián)用，兩者聯(lián)用可能對降低尿蛋白更有效，但致高血鉀和急性腎衰竭等事件發(fā)生率增加，尤其是在老年糖尿病腎病者或腎功能已經(jīng)受損者。

01. ACEI

ACEI用藥最初2個月可增加尿素氮或肌酐水平，升幅＜30%為預期反應，可繼續(xù)治療；升幅＞30%-50%為異常反應，提示腎缺血，應停藥。

急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎而腎動脈狹窄及移植腎等。

腎功能異常者使用ACEI，宜選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI如福辛普利、群多普利。

慎用于肌酐>265μmol/L者；禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄者，可因急性腎缺血腎小球灌注壓不足而引起急性腎損傷。腎缺血被糾正且肌酐恢復正常，可再用ACEI，否則不宜再用。老年心力衰竭者及原有腎臟損害者特別需要加強監(jiān)測，及時做減量甚或停藥。

02. ARB

ARB擴張腎小球出球小動脈作用強于擴張腎小球入球小動脈，使腎小球濾過壓、腎小球濾過率（GFR）下降。

腎功能減退，血肌酐和血鉀水平升高，血肌酐水平≥265μmol/L者慎用ARB，雙側(cè)腎動脈狹窄者禁用。單側(cè)腎動脈狹窄者使用ARB應注意患側(cè)及健側(cè)腎功能變化。

此外，NSAIDs可能引起急性腎損傷，使用RAAS抑制劑者謹慎聯(lián)用NSAIDs。對eGFR<30ml·min-1·1.73m-2者，盡量避免使用NSAIDs；在eGFR<60ml·min-1·1.73m-2者使用NSAIDs時需減量。

利尿劑

利尿劑主要通過利鈉排尿、降低容量負荷而降壓，但其可影響腎血流動力學，可能誘發(fā)急性腎損傷。

氫氯噻嗪在中重度腎功能損害者的效果較差，eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的DKD者慎用；血肌酐水平＞265μmol/L或eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2，宜選用袢利尿劑。

《高血壓合理用藥指南（第2版）》中指出，既往認為CKD4期（GFR＜30ml/min）開始應用噻嗪類利尿劑效果可能不理想，而推薦用袢利尿劑（如呋塞米）代替。新的觀點認為即使已經(jīng)達到CKD4期，為達到降壓目的依然可使用噻嗪類利尿劑。

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本文首發(fā)丨醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道

本文作者丨高麗麗

審核 | 主治醫(yī)師 徐乃佳

責任編輯丨羅千惠

原標題：《既想控糖降壓，還想保全腎功能？|用藥“泌”訣》

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