又一項研究證實，香煙煙霧會在嚙齒動物和人肺中引起新冠病毒受體ACE2水平增加，進而加重吸煙者患重癥新冠肺炎的風險。

美國冷泉港實驗室的研究人員通過單細胞測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）在呼吸道分泌細胞中表達，而長期暴露于煙霧中會促進該細胞群的擴張，導致ACE2表達的增加。與非吸煙者相比，吸煙者的肺上皮細胞樣本顯示出的ACE2水平要多出約30％-55％。相反，戒煙會減少這些分泌細胞并降低ACE2水平。

該研究成果于當?shù)貢r間5月16日發(fā)表在國際發(fā)育生物學雜志《發(fā)育細胞》（Developmental cell）上，題為“Cigarette smoke exposure and inflammatory signaling increase the expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in the respiratory tract”。

該研究的團隊來自多個生物醫(yī)學領(lǐng)域的重磅機構(gòu)，包括非盈利私人科學研究與教育中心冷泉港實驗室、紐約州立大學石溪分校、約翰斯·霍普金斯大學、霍夫斯特拉大學以及谷歌公司等，通訊作者為冷泉港實驗室癌癥中心研究員、麻省理工學院博士Jason M. Sheltzer。

在這項研究之前，南卡羅來納大學貝勒醫(yī)學院的團隊發(fā)表在《美國呼吸與危重癥醫(yī)學雜志》上的報告也發(fā)現(xiàn)，在有吸煙史的人群中，附著在呼吸道外表面的ACE2水平增加了25%。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，ACE2的表達對炎癥信號有反應，并會通過病毒感染或干擾素（一類糖蛋白，具有抗病毒、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用）治療而增加。干擾素分泌會增加相鄰細胞內(nèi)ACE2的表達，從而使這些細胞更易于感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）并加速其傳播。

吸煙者肺部ACE2水平比不吸煙者高出30％-55％

不吸煙者（左）與吸煙者（右）情況對比，吸煙者有更高水平的ACE2表達

此前已有一些研究證明，吸煙與新冠肺炎（COVID-19）的不良后果密切相關(guān)。

為了調(diào)查吸煙是否會影響ACE2水平，研究人員首先評估了小鼠肺中的基因表達。研究團隊分析了一組持續(xù)5個月、每天暴露在稀釋香煙煙霧中2、3或4小時的小鼠，令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)根據(jù)煙霧暴露時間的不同，小鼠肺部的ACE2表達呈劑量依賴性增加（即煙霧暴露時間越長，ACE2表達水平越高）。

暴露在不同劑量稀釋香煙煙霧中的小鼠體內(nèi)ACE2水平比較

與對照組的小鼠相比，暴露于最高劑量的香煙煙霧的小鼠肺中表達的ACE2含量高出約80％。

為了確定這種關(guān)聯(lián)是否也存在于人類中，研究人員對吸煙者和從不吸煙者的組織采樣進行了對比分析。通過纖維支氣管鏡從氣管、大氣道和小氣道取樣的肺上皮分泌細胞表明，在這三種組織細胞中，與非吸煙者相比，吸煙者的樣本顯示出的ACE2水平要多出約30％-55％。

在針對這些組織位置的數(shù)據(jù)的組合分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，ACE2屬于在煙霧暴露環(huán)境下失調(diào)最嚴重的前2％基因中。

接下來，研究人員試圖確定人類ACE2表達是否與香煙煙霧也顯示出劑量依賴性關(guān)系。

團隊從兩個人類數(shù)據(jù)集中收集了數(shù)據(jù)進行分析：一是一組接受胸外科手術(shù)的吸煙者的肺部樣本組織；二是癌癥和腫瘤基因圖譜（TCGA）計劃患者中病理上正常的肺組織。

從上述兩組數(shù)據(jù)的分析結(jié)果來看，吸煙量最大的患者的肺樣本也表達了最高水平的ACE2。研究人員用“年包（Pack-years）”為單位計算患者的吸煙量，其數(shù)值為吸煙者每天吸煙的數(shù)量（包）乘以吸煙的年數(shù)（例如1年包相當于吸煙1年，每天吸1包煙，即20支香煙）。

在研究樣本中，吸煙量超過80年包的患者相對于吸煙量少于20年包的患者表現(xiàn)出的ACE2表達增加了約100％。

不同吸煙量的人體內(nèi)ACE2表達水平比較

研究人員還調(diào)查了其他人口統(tǒng)計學特征是否可以解釋吸煙者肺中ACE2表達的增加。多元線性回歸分析證實，即使控制了患者的年齡、性別、種族和身體質(zhì)量指數(shù)，吸煙史也是ACE2表達的重要預測指標。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)，吸煙對ACE2表達的這種影響是可逆的。在包含吸煙者和戒嚴至少12個月的既往吸煙者的研究隊列中，戒煙與ACE2表達降低約40％相關(guān)。同時，ACE2是受戒煙影響最大的基因中排名前5％的基因之一。

通常情況下，包括絲氨酸蛋白酶TMPRSS2、組織蛋白酶B/L等宿主蛋白酶可促進冠狀病毒感染，這些宿主蛋白酶可裂解并激活病毒刺突（S）蛋白。值得注意的是，研究人員觀察到在暴露于香煙煙霧的小鼠和人類中，組織蛋白酶B的表達持續(xù)升高，但TMPRSS2或組織蛋白酶L的表達卻未升高。

在對氣管、大氣道和小氣道的薈萃組織分析中，組織蛋白酶B是受煙霧影響最大的基因中排名前11％的基因之一

因此，吸煙不僅會增加嚙齒動物和人類呼吸組織中新冠病毒受體ACE2的表達，還會增加一種能夠用于激活病毒的蛋白酶表達，同時戒煙使這一過程可逆。

吸煙引起肺分泌細胞增加，導致ACE2水平升高

據(jù)此前研究，長期接觸香煙煙霧會誘導肺部分泌性杯狀細胞的增加，從而產(chǎn)生更多粘液，保護呼吸道免受吸入性刺激。因此，吸煙者肺中ACE2的表達增加可能是吸煙引起的分泌細胞增生的副產(chǎn)物。

為了證實該假設(shè)，研究人員分析了從當前吸煙者和從未吸煙者的氣管中收集的單細胞轉(zhuǎn)錄物組的數(shù)據(jù)集，并鑒定了表達與ACE2相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄本。

在所有細胞中，ACE2水平與幾種黏蛋白基因（包括MUC1、MUC4、MUC15和MUC16）以及與上皮屏障相關(guān)的其他基因呈現(xiàn)強相關(guān)關(guān)系?；虮倔w分析表明，與ACE2相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本富含涉及分泌、糖基化和對有毒物質(zhì)的反應的基因，這與氣道上皮細胞粘液生產(chǎn)和異物屏障的作用相一致。

多項分析表明，吸煙者呼吸道中分泌細胞區(qū)存在顯著擴展。研究人員發(fā)現(xiàn)，一部分肺部分泌細胞表達新冠病毒受體ACE2，而香煙煙霧則促進了該細胞群的擴展。這也是吸煙者肺部ACE2水平顯著升高的原因。

研究人員還調(diào)查了ACE2的表達是否受到其他肺部疾病和/或致癌物暴露的影響。實際上，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特發(fā)性肺纖維化（IPF）的患者體內(nèi)ACE2表達常常增加。值得注意的是，COPD和IPF都與患者的香煙接觸史密切相關(guān)，特別是COPD已被確定為嚴重COVID-19的危險因素。

但是，研究人員排除了ACE2表達受其他肺部疾病或致癌物的影響的情況。大量的來自哮喘患者或患有肺結(jié)節(jié)病患者的肺樣本中ACE2表達沒有顯著差異；囊性纖維化小鼠模型的肺組織以及暴露于多種致癌物的小鼠中，ACE2的表達也未改變。

綜上所述，肺中ACE2表達的增加與患者吸煙史密切相關(guān)。

炎癥反應與干擾素治療也會導致ACE2表達增加

此前的研究認為，免疫反應失調(diào)是影響COVID-19死亡率的關(guān)鍵因素，炎癥細胞因子水平升高的患者更有可能患重癥新冠肺炎。研究發(fā)現(xiàn)，以循環(huán)炎癥細胞因子水平高為特征的“細胞因子風暴”與COVID-19相關(guān)的死亡關(guān)系密切。但迄今為止，科學家對于宿主因子調(diào)控如何影響病毒感染程度的免疫病理學知之甚少。

香煙煙霧也是一種炎癥因子，吸煙者血液中與炎癥相關(guān)的血清學標志物水平通常有所升高。為了研究炎癥與宿主因子表達之間的潛在聯(lián)系，研究人員分析了已發(fā)布的呼吸道上皮細胞數(shù)據(jù)集受到不同病毒攻擊的ACE2水平。

研究人員觀察到，兩種RNA病毒：流感病毒和呼吸道合胞病毒會使患者氣道細胞中ACE2的表達增加；此外SARS和MERS病毒的感染也會導致ACE2水平升高。

這些結(jié)果表明，炎癥信號（如吸煙或病毒感染觸發(fā)的信號）能夠增加呼吸道上皮細胞中ACE2的表達。

體外研究還表明，暴露于干擾素會導致ACE2表達的顯著增加。

IFN-a、IFN-b和IFN-g的治療會增加氣管細胞中ACE2的表達，而IFN-a與IFN-b的治療方案則會影響小氣道細胞中的ACE2水平。這些結(jié)果表明，ACE2為干擾素調(diào)節(jié)基因，同時炎癥刺激可能是加速SARS-CoV-2感染的潛在機制。

此外，研究人員推測，ACE2的干擾素依賴性增加可能會導致SARS-CoV-2感染的“正反饋閉環(huán)”。也就是說，被感染后的治療過程中，干擾素分泌可能會增加相鄰細胞內(nèi)ACE2的表達，從而使這些細胞更易于感染SARS-CoV-2并加速病毒傳播。

因此，減弱免疫應答的臨床干預措施可以部分地打破這種“閉環(huán)”，或能使患者受益。