原創(chuàng) 志云、則生、小鑫 世界頂尖科學(xué)家論壇

截至北京時(shí)間5月24日20：16，全球新冠疫情已經(jīng)突破500萬(wàn)人，達(dá)到了近530萬(wàn)人，累計(jì)死亡達(dá)到34萬(wàn)。

在即將過(guò)去的這一周，無(wú)論在新冠疫苗研發(fā)或者在藥物研究方面，都有研究結(jié)果披露，其中中國(guó)工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀The Lancet》披露了全球首個(gè)重組新型冠狀病毒疫苗I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，備受矚目；新冠藥物方面也有突破性成果，北京大學(xué)謝曉亮教授團(tuán)隊(duì)篩選出的中和抗體已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較好結(jié)果。

本期文章對(duì)相關(guān)研究成果進(jìn)行介紹，雖然大眾對(duì)疫苗和藥物抱有拳拳期待，但是科學(xué)依然有嚴(yán)格的循證周期，疫苗和藥物的安全性仍是科學(xué)家在加緊攻堅(jiān)的同時(shí)尤其謹(jǐn)慎對(duì)待的問(wèn)題。

圖片 | 截取自丁香園實(shí)時(shí)疫情數(shù)據(jù)

疫 苗 進(jìn) 展

全球首個(gè)重組新型冠狀病毒疫苗

I期臨床試驗(yàn)公布

北京時(shí)間5月22日，中國(guó)工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)科學(xué)頂刊《柳葉刀》上發(fā)表了全球首個(gè)重組新型冠狀病毒疫苗（以下稱“Ad5新冠疫苗”）I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

這是在中國(guó)武漢進(jìn)行的一項(xiàng)劑量遞增、單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)的I期試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)在2020年3月16日至3月27日期間從195名志愿者中篩選了108名參與者（其中男性占比51%；女性占比49%；平均年齡36.3歲）。他們接受了低劑量（n=36）、中劑量（n=36）或高劑量（n=36）的疫苗。所有被招募的參與者都被納入分析范圍。

報(bào)告介紹，接種后的28天內(nèi)，這種疫苗在不同劑量的組別中都展示了很好的耐受性，也沒(méi)有引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。陳薇在《柳葉刀》發(fā)布的新聞稿中說(shuō)，1期臨床試驗(yàn)表明接種這種腺病毒載體重組新冠病毒疫苗能夠在14天內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒特異性抗體和T細(xì)胞，“這些結(jié)果代表了一個(gè)重要的里程碑”。

但報(bào)告同時(shí)指出，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要限制包括樣本規(guī)模較小、試驗(yàn)期較短、缺乏隨機(jī)對(duì)照組等，因此接下來(lái)還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。目前，一項(xiàng)有500名志愿者參與的、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)正在武漢進(jìn)行中，以觀察前述I期臨床試驗(yàn)結(jié)果是否能夠復(fù)制，以及接種后6個(gè)月內(nèi)是否會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)事件。60歲以上人群也首次作為受試者參與其中。

陳薇也指出，要謹(jǐn)慎對(duì)待相關(guān)成果，開(kāi)發(fā)新冠病毒疫苗會(huì)面對(duì)前所未有的挑戰(zhàn)，并且能夠引發(fā)免疫應(yīng)答并不一定意味著疫苗能夠保護(hù)人們免受新冠病毒感染，該項(xiàng)成果“展示了新冠病毒疫苗開(kāi)發(fā)的很好前景，但我們離這種疫苗達(dá)到讓所有人使用的階段仍有較長(zhǎng)的路要走”。

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冠狀病毒海外疫苗試驗(yàn)首次發(fā)布結(jié)果

5 月18 日，美國(guó)生物技術(shù)公司 Moderna 公開(kāi)了一項(xiàng)來(lái)自人體試驗(yàn)的第一批數(shù)據(jù):其 COVID-19 疫苗引發(fā)了人的免疫反應(yīng)，并保護(hù)小鼠免受冠狀病毒 SARS-CoV-2 的肺部感染。這一結(jié)果被普遍認(rèn)為是積極的，但是一些科學(xué)家表示，由于尚未發(fā)布數(shù)據(jù)，他們?nèi)匀狈m當(dāng)評(píng)估這些主張所需的詳細(xì)信息。

對(duì)其他快速追蹤疫苗的測(cè)試表明，它們可以預(yù)防暴露于SARS-CoV-2 的猴子的肺部感染，但不能預(yù)防人體其他部位的感染。研究人員上周在醫(yī)學(xué)預(yù)印平臺(tái)bioRxiv 上報(bào)道，其中之一是在英國(guó)牛津大學(xué)開(kāi)發(fā)的一種疫苗，也正在人體試驗(yàn)中，該疫苗可以保護(hù)六只猴子免于肺炎，但動(dòng)物鼻子中的病毒與未接種的猴子一樣。一個(gè)中國(guó)組織在本月報(bào)告了有關(guān)自己疫苗的早期動(dòng)物測(cè)試的類似警告。

盡管如此，早期數(shù)據(jù)仍提供了有關(guān)冠狀病毒疫苗如何產(chǎn)生強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的線索?？茖W(xué)家們說(shuō)，動(dòng)物數(shù)據(jù)對(duì)于了解冠狀病毒疫苗的工作方式至關(guān)重要，可以因此快速鑒定出最有希望的候選者，然后加以完善。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的病毒學(xué)家戴夫·奧康納(Dave O’Connor)說(shuō):“我們可能會(huì)在 12 或 18 個(gè)月內(nèi)得到對(duì)人有用的疫苗。但是我們將需要對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，以開(kāi)發(fā)第二代和第三代疫苗?！?/p>

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預(yù)防肺結(jié)核的卡介苗可降低新冠感染?

以色列大樣本研究:無(wú)效

卡介苗除了抗肺結(jié)核的特別作用外，還有著對(duì)免疫系統(tǒng)有益的非特異性作用，可以幫助抵抗多種其他感染，并常用于治療膀胱癌。

近期不斷有科研人員提出，接種卡介苗或許能保護(hù)醫(yī)護(hù)人員和其他危險(xiǎn)人群免受新冠的侵害。不過(guò)，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(JAMA)在當(dāng)?shù)貢r(shí)間5 月 13 日刊發(fā)的一項(xiàng)來(lái)自以色列的研究顯示:童年階段接種卡介苗，對(duì)成年后避免新冠侵害并無(wú)幫助。

論文團(tuán)隊(duì)來(lái)自以色列沙米爾醫(yī)學(xué)中心微生物組研究中心(Center for Microbiome Research, Shamir Medical Center)。該研究不支持兒童階段接種卡介苗對(duì)成年期的新冠具有保護(hù)作用。

國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制在4 月14 日召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)曾回應(yīng)相關(guān)問(wèn)題的提問(wèn)。中國(guó)工程院院士王軍志表示，國(guó)外有這個(gè)傳聞，卡介苗實(shí)際是兒童計(jì)劃免疫的疫苗，在我們國(guó)家應(yīng)用的面還是比較廣的，但是目前我們沒(méi)有看到確切的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持這個(gè)說(shuō)法。

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http://paper.sciencenet.cn/htmlnews/2020/5/439766.shtm

藥 物 進(jìn) 展

中和抗體有望成為新冠強(qiáng)效藥

5月17日，《細(xì)胞》雜志刊發(fā)了北京大學(xué)北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)主任謝曉亮團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的多家合作單位的研究成果。

他們利用高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，從新冠肺炎康復(fù)期患者血漿中成功篩選出多個(gè)高活性中和抗體。中和抗體由人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，可以有效阻止病毒感染細(xì)胞。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明該團(tuán)隊(duì)的中和抗體有望成為治療新冠肺炎強(qiáng)效藥，同時(shí)也可提供短期預(yù)防。

這是科學(xué)抗疫的一個(gè)重要階段性勝利。謝曉亮表示:“假使疫情在冬天反復(fù)，我們的中和抗體屆時(shí)可能已經(jīng)問(wèn)世”。該工作始于1月27日，受到國(guó)家科技部、教育部和北京市委、市政府的支持。

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http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2020/5/20205192355598456535.shtm

瑞德西韋的整合和延時(shí)鏈終止機(jī)制

北京時(shí)間5月22日，上?？萍即髮W(xué)特聘教授饒子和院士（清華大學(xué)教授）和助理教授王權(quán)與中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所龔鵬研究員合作，在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了新型冠狀病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器核心單元——RNA聚合酶及其輔助因子與RNA和抗病毒候選藥物瑞德西韋復(fù)合體2.9?的三維結(jié)構(gòu)，揭示了新型冠狀病毒聚合酶復(fù)合體催化過(guò)程中“轉(zhuǎn)位前”和“轉(zhuǎn)位后”兩個(gè)生理狀態(tài)的構(gòu)象特征。

上月初早些時(shí)候（4月10日），饒子和院士和王權(quán)教授與清華大學(xué)婁智勇教授等聯(lián)合在《Science》雜志率先發(fā)表了RNA聚合酶與輔助因子nsp7和nsp8復(fù)合體的基本結(jié)構(gòu)形態(tài)。本次發(fā)表工作是饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)對(duì)新型冠狀病毒RNA聚合酶復(fù)合體前序工作的重要推進(jìn)。

令人興奮的是，在“轉(zhuǎn)位后”復(fù)合體中，瑞德西韋的效應(yīng)分子成功經(jīng)歷催化過(guò)程“混入”了產(chǎn)物RNA中，并且完成了向上游的轉(zhuǎn)位。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)生化活性數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)結(jié)果相支撐，首次驗(yàn)證了瑞德西韋通過(guò)“混入”RNA產(chǎn)物并與上游產(chǎn)物RNA退出通道中關(guān)鍵氨基酸的位阻效應(yīng)發(fā)揮遲滯RNA復(fù)制反應(yīng)的“延遲終止（delayed chain-termination）”抑制機(jī)制。

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非結(jié)構(gòu)蛋白7（nsp7）和非結(jié)構(gòu)蛋白8（nsp8）作為輔助因子參與形成RNA聚合酶（nsp12）為核心的復(fù)合體，但其生理角色一直撲朔迷離。既有的對(duì)SARS冠狀病毒RNA聚合酶的活性研究表明，nsp7/nsp8對(duì)RNA聚合酶介導(dǎo)的RNA復(fù)制至關(guān)重要。本研究捕捉了反應(yīng)進(jìn)入穩(wěn)定延伸階段后，與nsp12單獨(dú)直接結(jié)合的以及通過(guò)nsp7介導(dǎo)與nsp12結(jié)合的兩個(gè)nsp8分子N端結(jié)構(gòu)域的大幅構(gòu)象變化。兩個(gè)nsp8分子的N端交匯形成一個(gè)產(chǎn)物RNA向上游退出路徑上的一個(gè)結(jié)構(gòu)性平臺(tái)，發(fā)揮潛在的穩(wěn)定RNA轉(zhuǎn)位和幫助其快速行進(jìn)的作用。至此，非結(jié)構(gòu)蛋白nsp7和nsp8作為RNA聚合酶輔助因子的生理意義和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)獲得充分闡釋。

此外，通過(guò)將法匹拉韋（Favipiravir，一種鳥(niǎo)嘌呤類似物）與反應(yīng)中心+1位的鳥(niǎo)嘌呤相比較，對(duì)法匹拉韋可能的結(jié)合形態(tài)給出了合理的提示。

本研究首次精細(xì)描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器處在工作狀態(tài)下的核心特征，展現(xiàn)了復(fù)合體輔助部件參與反應(yīng)的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為瑞德西韋和法匹拉韋等候選藥物的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制病毒RNA合成進(jìn)而發(fā)揮藥效活性提出了機(jī)制解釋。

最后，文章還通過(guò)與饒子和院士團(tuán)隊(duì)多年前對(duì)冠狀病毒nsp7/nsp8十六聚體引物酶的研究相聯(lián)系，提出了引物酶復(fù)合體向復(fù)制酶復(fù)合體過(guò)渡的轉(zhuǎn)換模型，這為深入研究新型冠狀病毒復(fù)制的分子機(jī)理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開(kāi)發(fā)靶向轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程的抗新冠肺炎藥物開(kāi)辟了新途徑。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30629-2

人類單克隆 SARS-CoV 抗體

對(duì) SARS-CoV-2 的交叉中和作用

5 月 18 號(hào)，《自然》雜志發(fā)表了一篇由美國(guó)和瑞士科學(xué)家合作研究產(chǎn)生的成果。SARS-CoV-2 尖峰(S)糖蛋白促進(jìn)進(jìn)入宿主細(xì)胞，是中和抗體的主要靶標(biāo)。

科學(xué)家從 2003 年感染 SARS-CoV 的個(gè)體的記憶 B 細(xì)胞中鑒定出來(lái)多種針對(duì) SARS-CoV-2 S 的單克隆抗體。一種名為 S309 的抗體可以有效地中和 SARS-CoV-2和SARS-CoV假病毒，以及通過(guò)結(jié)合S受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域來(lái)鑒定真正的SARS-CoV-2。

使用冷凍電子顯微鏡和結(jié)合測(cè)定法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 S309 可以識(shí)別 sarbecovirus 亞屬內(nèi)保守的含聚糖表位，而不會(huì)與受體附著競(jìng)爭(zhēng)。包含 S309 的抗體混合物以及確定的其他抗體進(jìn)一步增強(qiáng)了 SARS-CoV-2 中和作用，并可能限制中和逃逸突變體的出現(xiàn)。

這些結(jié)果為使用含 S309 和 S309 的抗體混合物預(yù)防高暴露風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體或作為限制抑或治療嚴(yán)重疾病的暴露后療法鋪平了道路。

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編輯：Kai

責(zé)任編輯：小文

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