原創(chuàng) 海寶藥師 哆啦問(wèn)藥 來(lái)自專輯哆啦問(wèn)藥原創(chuàng)合輯

近期，一則病例報(bào)道引起我的關(guān)注：

替格瑞洛是一種新型的直接和可逆的P2Y12受體拮抗劑。

PLATO研究顯示：替格瑞洛在減少ACS患者心血管事件方面優(yōu)于氯吡格雷。

最近的PEGASUS-TIMI試驗(yàn)表明：在33個(gè)月的隨訪中，替格瑞洛顯著降低了先前心肌梗死患者的心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。

然而，正如說(shuō)明書(shū)中提到的，在替格瑞洛治療期間觀察到一些不良反應(yīng)，如緩慢的心律失常，包括竇結(jié)暫停和房室傳導(dǎo)阻滯和替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難，這是導(dǎo)致患者隨訪過(guò)程中停藥的主要原因。

| 說(shuō)明書(shū)|

Zhang等人首次報(bào)告一位不穩(wěn)定型心絞痛患者，有陣發(fā)性房顫病史，在使用替格瑞洛后發(fā)生復(fù)發(fā)性房顫。

作者提出替格瑞洛有抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷再攝取和血漿腺苷濃度增加的作用，這可能是替格瑞洛的副作用的原因。

讓我們回顧一下該病史：

患者74歲，男性，主訴胸部不適8年，病情加重1年月。幾年前有過(guò)一次短暫的陣發(fā)性房顫的病史。入院時(shí)，血壓、心率均正常。入院時(shí)心電圖顯示竇性心律、完整右束支傳導(dǎo)阻滯。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板計(jì)數(shù)和凝血功能、cTnI，CK和CK-MB正常。超聲心動(dòng)圖顯示左心房?jī)?nèi)徑：32mm，左室舒張末期直徑：48mm，左心室射血分?jǐn)?shù)：55%。

近1個(gè)月內(nèi)藥物使用包括阿司匹林100mg qd、氯吡格雷75mg qd、比索洛爾5mg qd、單硝酸異山梨酯20mg tid和瑞舒伐他汀10mg qn。入院后，低分子肝素橋接抗凝。第二天行的冠狀動(dòng)脈造影顯示左前降支中段近端有90%的狹窄，植入藥物洗脫支架1枚。

術(shù)后，醫(yī)生將氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛?；颊呓邮芰艘粋€(gè)負(fù)荷劑量替格瑞洛180mg, qd，維持劑量90mg，bid。給藥后6小時(shí)，患者出現(xiàn)心悸，心電圖記錄房顫，持續(xù)30min，自發(fā)轉(zhuǎn)為竇性心律。隨后陣發(fā)性房顫每天復(fù)發(fā)4～5次，每次持續(xù)30～60分鐘。

在此期間cTnI在正常范圍內(nèi)，排除圍手術(shù)期心肌梗塞可能。

懷疑替格瑞洛的副作用遂停用替格瑞洛并使用氯吡格雷75mg qd，同時(shí)比索洛爾增加到7.5mg。房顫發(fā)作減少到一天一次，在我們停止替格瑞洛的第四天AF就完全消失了。

出院時(shí)帶藥阿司匹林，氯吡格雷，比索洛爾、單硝酸異山梨酯和瑞舒伐他汀。六個(gè)月隨訪期間未再發(fā)生任何房性心律失常。

A:入院心電圖顯示竇性心律和完全性束支傳導(dǎo)阻滯

B:使用替卡格雷后6小時(shí)心電圖顯示房顫伴完全性右束支傳導(dǎo)阻滯和ST-T改變

緊接著，我查閱UPTODATE，檢索房室傳導(dǎo)阻滯的病因，發(fā)現(xiàn)藥物或侵入性操作可能會(huì)引發(fā)醫(yī)源性房室傳導(dǎo)阻滯，醫(yī)源性房室傳導(dǎo)阻滯可以單獨(dú)發(fā)生，但也可能是潛在的病生理性房室傳導(dǎo)阻滯惡化。

“

有多種藥物可引起房室傳導(dǎo)阻滯，常見(jiàn)的有：β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（尤其是維拉帕米，其次是地爾硫卓）、地高辛、腺苷、抗心律失常藥物（通常是胺碘酮，但也可能是調(diào)節(jié)鈉通道的藥物，例如奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等）。

”

由此可見(jiàn)腺苷的確可能引發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯。在臨床尋找房室傳導(dǎo)阻滯的病因時(shí)，我們還要考慮患者是否合并一定程度的基礎(chǔ)傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病。

針對(duì)這個(gè)病例，我們自然而然想到：能否從藥代動(dòng)力學(xué)角度解釋呢？

替格瑞洛的中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約為1.5小時(shí)，替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物AR-C124910XX也是活性物質(zhì)，中位Tmax約為2.5小時(shí)，可是患者6個(gè)小時(shí)才發(fā)生房顫。

那是否與PCI術(shù)后替格瑞洛在體內(nèi)的代謝發(fā)生了改變有關(guān)呢？

而實(shí)際上，有研究發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后早期，常表現(xiàn)為對(duì)替格瑞洛的反應(yīng)較弱，這一點(diǎn)通過(guò)增加給藥負(fù)荷劑量也無(wú)法改善。

主要原因可能是術(shù)后患者的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程發(fā)生改變，無(wú)法按照健康受試者的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程進(jìn)行解釋。

此外，50%的患者在給予替格瑞洛負(fù)荷劑量后1h觀察到血小板高反應(yīng)性，這部分患者血藥濃度的Tmax約為4~8h。

圖：血小板高反應(yīng)性患者服用負(fù)荷劑量替格瑞洛后的藥動(dòng)學(xué)特征

因此，對(duì)于本例患者，服用替格瑞洛6h才出現(xiàn)陣發(fā)性房顫，有理由懷疑是替格瑞洛所致。

海寶藥師小結(jié)：

根據(jù)這個(gè)案例，不難發(fā)現(xiàn)藥品上市后的療效觀察同樣很重要，對(duì)于術(shù)后患者的藥效評(píng)價(jià)，還需要結(jié)合患者的特殊的生理病理過(guò)程，比如術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、腎上腺素能激活、全身血管收縮、胃腸功能紊亂、高凝狀態(tài)、肝代謝受損、造影劑引起的腎功能負(fù)擔(dān)加重等情況。

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主要參考資料:

Michniewicz E, Mlodawska E, Lopatowska P,Tomaszuk-Kazberuk A, Malyszko J. Patients with atrial fibrillation and coronaryartery disease - Double trouble. Adv Med Sci. 2018;63(1):30‐35.

Nixiao Zhang, Kang-Yin Chen,Jianping Zhao, Gang Xu, Guangping Li, Tong Liu. Another side effect of ticagrelor:Atrial fibrillation. International Journal of Cardiology,2016; 212:242-244.

https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/etiology-of-atrioventricular-block?sectionName=%E8%8D%AF%E7%89%A9&search=%E8%B5%B7%E6%90%8F%E5%99%A8%20%E6%8A%97%E5%BF%83%E5%BE%8B%E5%A4%B1%E5%B8%B8&topicRef=941&anchor=H11&source=see_link#H11

替格瑞洛說(shuō)明書(shū)

Francesco Franchi, Fabiana Rollini,Jung Rae Cho, Mona Bhatti, Christopher DeGroat, Elisabetta Ferrante, ElizabethC. Dunn, Amit Nanavati, Edward Carraway, Siva Suryadevara, Martin M. Zenni,Luis A. Guzman, Theodore A. Bass, Dominick J. Angiolillo. Impactof Escalating Loading Dose Regimens of Ticagrelor in Patients With ST-SegmentElevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous CoronaryIntervention: Results of a Prospective Randomized Pharmacokinetic andPharmacodynamic Investigation,JACC: Cardiovascular Interventions,2015:8(11):1457-1467.

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