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藥物性肝損的“照妖鏡”或?qū)柺?/h1>2020-09-15 07:05來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客字號原創(chuàng) Sunny Xu MedSci梅斯 收錄于話題#藥物性肝損傷1#DILI1#藥物安全1
導(dǎo)語：藥不可亂吃！
20 世紀(jì)60 年代初澳大利亞醫(yī)生Mcbride 報(bào)道了短肢畸形兒與母親在懷孕期間服用沙利度胺( 反應(yīng)停) 有關(guān)，受害人數(shù)超過15000人，該事件被公認(rèn)為史上最大的藥物不良安全事件，人們意識到并逐漸重視藥物引起的不良反應(yīng)能夠?qū)θ祟惍a(chǎn)生嚴(yán)重的危害。
藥物引發(fā)的安全性問題一直受到各方廣泛而高度的重視，藥物安全性評價(jià)技術(shù)和方法更是各國學(xué)者研究的熱點(diǎn)。藥物性肝損傷(DILl)是最常見和最嚴(yán)重的藥物安全性問題之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
近期，來自辛辛那提兒童醫(yī)院、東京醫(yī)科齒科大學(xué)、日本武田制藥公司以及日本、歐洲和美國的其他幾個(gè)研究中心的科學(xué)家聯(lián)合研究確定了一個(gè) "多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRSs）"體系，通過進(jìn)行快速的多基因檢測可以準(zhǔn)確評估特定藥物對于個(gè)體的藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。
Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injuryhttps://doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0
辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)部主任、醫(yī)學(xué)博士Jorge Bezerra說："到目前為止，我們還沒有可靠的方法來提前確定一種通常在大多數(shù)人中效果良好的藥物是否會在少數(shù)人中造成肝損傷"?，F(xiàn)在，這種可靠的測試可能就在眼前了。
該團(tuán)隊(duì)通過重新分析數(shù)百項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）開發(fā)了風(fēng)險(xiǎn)評分，這些研究確定了一長串基因變異，這些變異可能表明肝臟對各種化合物產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性。該風(fēng)險(xiǎn)評分涉及了2萬多個(gè)基因變異。研究小組在細(xì)胞培養(yǎng)、機(jī)體組織中，以及通過使用已經(jīng)存檔的患者基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行測試，對十多種藥物進(jìn)行了測試，證實(shí)了該分?jǐn)?shù)的預(yù)測能力。因?yàn)樵撛u分主要集中在分析一系列涉及肝臟代謝藥物的常見機(jī)制上，包括肝細(xì)胞中的氧化劑應(yīng)激途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激--當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)不能正常折疊時(shí)發(fā)生的細(xì)胞功能紊亂，因此適用于不同類型的藥物。
攝圖網(wǎng)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。
藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的歷史經(jīng)驗(yàn)也表明，有35％～40％的新藥因安全性原因而研發(fā)失敗。藥物毒性發(fā)現(xiàn)得越晚，給制藥公司帶來的經(jīng)濟(jì)損失就越大，對公眾造成的傷害可能越大。長期以來，由于缺少特異性診斷指標(biāo)，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。
目前藥物臨床前安全性評價(jià)研究中，肝毒性的評價(jià)主要從臨床生化指標(biāo)如血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽汁酸等、組織病理學(xué)和超微病理學(xué)、活性代謝產(chǎn)物及免疫相關(guān)指標(biāo)4 個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)。然而這些常規(guī)的毒理學(xué)研究終點(diǎn)均因靈敏性、穩(wěn)定性和特異性較差而不能為肝毒性早期評價(jià)提供準(zhǔn)確的信息。目前研究較為廣泛的生物標(biāo)志物主要源于通過無創(chuàng)方式獲得標(biāo)本，比如外周血、尿液等，涉及基因和蛋白水平?；蛩侥壳把芯枯^為深入的主要涉及微RNA(miRNA)，如miRNA-122、miRNA-192 等。蛋白水平標(biāo)志物研究較為廣泛的主要包括蘋果酸脫氫酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、對氧磷酶(PON1)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、凋亡型角蛋白18(K18)、α- 谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(α-GST)、精氨酸酶1(ARG1)、4- 羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HDP) 等。
為規(guī)范治療管理及促進(jìn)深入研究，我國于2016年首次發(fā)布《藥物性肝損傷防治指南》，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家的DIH發(fā)病率估計(jì)介于1/100000～20/100000或更低。我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院患者的20％，由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。
已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等 。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。
2016年《藥物性肝損傷防治指南》盡管多數(shù)肝損傷是由常見藥物引起，有更多的未知的損傷風(fēng)險(xiǎn)隱藏在更隱秘的地方，比如被大眾認(rèn)為可能無害的保健品、膳食補(bǔ)充劑等。大多數(shù)DILI病例是良性的，在停藥后即可恢復(fù)正常，但仍有少數(shù)病例會發(fā)展為慢性肝病或急性肝衰竭，因此，早期評估DILI風(fēng)險(xiǎn)并識別高風(fēng)險(xiǎn)因素及人群就顯得尤為重要。
藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關(guān)，個(gè)體差異不顯著，具有可預(yù)測性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測。
DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，短可至1至數(shù)日，長可達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等肝臟生化指標(biāo)水平不同程度的升高。部分患者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝衰竭(ALF)或亞急性肝衰竭(SALF)。
注：DILI藥物性肝損傷；ALF急性肝衰竭；TBil總膽紅素；INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；ULN正常上限；PTA凝血酶原活動度2016年《藥物性肝損傷防治指南》
DILI的基本治療原則：(1)停藥：及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）藥物治療：根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）肝移植：急性肝衰竭／亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。
需要提醒的是，醫(yī)護(hù)和大眾對DILl的認(rèn)知和警惕性尚欠缺，DILI雖名為“藥物性肝損傷”，但所涉及的尚包括一些被多數(shù)人認(rèn)為“無害”的天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑等，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的不良案例可能只是“冰山一角”。此外，腎臟、心臟等靶器官毒性，發(fā)育和生殖毒性，遺傳毒性和致癌性等同樣是值得關(guān)注的藥物安全性問題，我們需要推動新的安全性評價(jià)技術(shù)和方法的研究，期待像PRSs這樣可以簡便地提前預(yù)測藥物風(fēng)險(xiǎn)的檢測方法可以真正落地，為人類健康事業(yè)保駕護(hù)航！
來源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報(bào)道
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原創(chuàng) Sunny Xu MedSci梅斯 收錄于話題#藥物性肝損傷1#DILI1#藥物安全1
導(dǎo)語：藥不可亂吃！
20 世紀(jì)60 年代初澳大利亞醫(yī)生Mcbride 報(bào)道了短肢畸形兒與母親在懷孕期間服用沙利度胺( 反應(yīng)停) 有關(guān)，受害人數(shù)超過15000人，該事件被公認(rèn)為史上最大的藥物不良安全事件，人們意識到并逐漸重視藥物引起的不良反應(yīng)能夠?qū)θ祟惍a(chǎn)生嚴(yán)重的危害。
藥物引發(fā)的安全性問題一直受到各方廣泛而高度的重視，藥物安全性評價(jià)技術(shù)和方法更是各國學(xué)者研究的熱點(diǎn)。藥物性肝損傷(DILl)是最常見和最嚴(yán)重的藥物安全性問題之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
近期，來自辛辛那提兒童醫(yī)院、東京醫(yī)科齒科大學(xué)、日本武田制藥公司以及日本、歐洲和美國的其他幾個(gè)研究中心的科學(xué)家聯(lián)合研究確定了一個(gè) "多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRSs）"體系，通過進(jìn)行快速的多基因檢測可以準(zhǔn)確評估特定藥物對于個(gè)體的藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。
https://doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0
辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)部主任、醫(yī)學(xué)博士Jorge Bezerra說："到目前為止，我們還沒有可靠的方法來提前確定一種通常在大多數(shù)人中效果良好的藥物是否會在少數(shù)人中造成肝損傷"?，F(xiàn)在，這種可靠的測試可能就在眼前了。
該團(tuán)隊(duì)通過重新分析數(shù)百項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）開發(fā)了風(fēng)險(xiǎn)評分，這些研究確定了一長串基因變異，這些變異可能表明肝臟對各種化合物產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性。該風(fēng)險(xiǎn)評分涉及了2萬多個(gè)基因變異。研究小組在細(xì)胞培養(yǎng)、機(jī)體組織中，以及通過使用已經(jīng)存檔的患者基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行測試，對十多種藥物進(jìn)行了測試，證實(shí)了該分?jǐn)?shù)的預(yù)測能力。因?yàn)樵撛u分主要集中在分析一系列涉及肝臟代謝藥物的常見機(jī)制上，包括肝細(xì)胞中的氧化劑應(yīng)激途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激--當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)不能正常折疊時(shí)發(fā)生的細(xì)胞功能紊亂，因此適用于不同類型的藥物。
藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。
藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的歷史經(jīng)驗(yàn)也表明，有35％～40％的新藥因安全性原因而研發(fā)失敗。藥物毒性發(fā)現(xiàn)得越晚，給制藥公司帶來的經(jīng)濟(jì)損失就越大，對公眾造成的傷害可能越大。長期以來，由于缺少特異性診斷指標(biāo)，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。
目前藥物臨床前安全性評價(jià)研究中，肝毒性的評價(jià)主要從臨床生化指標(biāo)如血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽汁酸等、組織病理學(xué)和超微病理學(xué)、活性代謝產(chǎn)物及免疫相關(guān)指標(biāo)4 個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)。然而這些常規(guī)的毒理學(xué)研究終點(diǎn)均因靈敏性、穩(wěn)定性和特異性較差而不能為肝毒性早期評價(jià)提供準(zhǔn)確的信息。目前研究較為廣泛的生物標(biāo)志物主要源于通過無創(chuàng)方式獲得標(biāo)本，比如外周血、尿液等，涉及基因和蛋白水平?；蛩侥壳把芯枯^為深入的主要涉及微RNA(miRNA)，如miRNA-122、miRNA-192 等。蛋白水平標(biāo)志物研究較為廣泛的主要包括蘋果酸脫氫酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、對氧磷酶(PON1)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、凋亡型角蛋白18(K18)、α- 谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(α-GST)、精氨酸酶1(ARG1)、4- 羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HDP) 等。
為規(guī)范治療管理及促進(jìn)深入研究，我國于2016年首次發(fā)布《藥物性肝損傷防治指南》，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家的DIH發(fā)病率估計(jì)介于1/100000～20/100000或更低。我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院患者的20％，由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。
已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等 。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。
盡管多數(shù)肝損傷是由常見藥物引起，有更多的未知的損傷風(fēng)險(xiǎn)隱藏在更隱秘的地方，比如被大眾認(rèn)為可能無害的保健品、膳食補(bǔ)充劑等。大多數(shù)DILI病例是良性的，在停藥后即可恢復(fù)正常，但仍有少數(shù)病例會發(fā)展為慢性肝病或急性肝衰竭，因此，早期評估DILI風(fēng)險(xiǎn)并識別高風(fēng)險(xiǎn)因素及人群就顯得尤為重要。
藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關(guān)，個(gè)體差異不顯著，具有可預(yù)測性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測。
DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，短可至1至數(shù)日，長可達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等肝臟生化指標(biāo)水平不同程度的升高。部分患者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝衰竭(ALF)或亞急性肝衰竭(SALF)。
2016年《藥物性肝損傷防治指南》
DILI的基本治療原則：(1)停藥：及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）藥物治療：根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）肝移植：急性肝衰竭／亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。
需要提醒的是，醫(yī)護(hù)和大眾對DILl的認(rèn)知和警惕性尚欠缺，DILI雖名為“藥物性肝損傷”，但所涉及的尚包括一些被多數(shù)人認(rèn)為“無害”的天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑等，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的不良案例可能只是“冰山一角”。此外，腎臟、心臟等靶器官毒性，發(fā)育和生殖毒性，遺傳毒性和致癌性等同樣是值得關(guān)注的藥物安全性問題，我們需要推動新的安全性評價(jià)技術(shù)和方法的研究，期待像PRSs這樣可以簡便地提前預(yù)測藥物風(fēng)險(xiǎn)的檢測方法可以真正落地，為人類健康事業(yè)保駕護(hù)航！
來源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報(bào)道
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