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導(dǎo)語：羥氯喹因治療新冠無效被判“死刑”后，為何注冊(cè)試驗(yàn)仍多達(dá)百項(xiàng)？

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羥氯喹在美國被高度政治化，這也促使它成為迄今為止最具爭(zhēng)議性的藥物。作為新冠大流行中研究最多的藥物之一，有關(guān)羥氯喹的研究結(jié)論似乎總是相互矛盾的。所幸8月發(fā)表的幾項(xiàng)薈萃分析消除了一些歧義。

往事回顧，

三大薈萃分析成羥氯喹

治療新冠“終結(jié)者”？

1.羥氯喹治療新冠死亡率薈萃分析

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022

8月26日，一篇題為 "Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis"的文章發(fā)表在《臨床微生物學(xué)與感染》（CMI）上，通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析闡述了羥氯喹加或不加阿奇霉素對(duì)新冠患者死亡率的影響。

研究納入29篇符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，其中1篇為非住院患者研究，3篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，25篇為觀察性研究。在排除具有臨界偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究后，薈萃分析納入了11932名羥氯喹組參與者，8081名羥氯喹+阿奇霉素組參與者，以及12930名對(duì)照組參與者。結(jié)果顯示：

羥氯喹與死亡率無顯著相關(guān)性：所有研究的匯總相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為0.83（95% CI 0.65-1.06，n = 17項(xiàng)研究），隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的RR = 1.09（95% CI 0.97-1.24，n = 3項(xiàng)研究）。與對(duì)照組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了17%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：-4.4%），但這一結(jié)果沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

羥氯喹+阿奇霉素與死亡率增加相關(guān)（RR = 1.27；95% CI 1.04-1.54，n = 7項(xiàng)研究）。與對(duì)照組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了27%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：+7%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但唯一一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

羥氯喹+阿奇霉素或單獨(dú)使用羥氯喹治療新冠相關(guān)死亡率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)差異

這項(xiàng)薈萃分析表明，單用羥氯喹對(duì)新冠患者治療無效，聯(lián)合阿奇霉素使用會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。該結(jié)果也與7月發(fā)表的一項(xiàng)綜合13項(xiàng)新冠研究的薈萃分析一致，但納入的研究證據(jù)質(zhì)量較低。

Efficacy and Safety of Anti-malarial Drugs (Chloroquine and Hydroxy-Chloroquine) in Treatment of COVID-19 Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.doi: 10.3389/fmed.2020.00482

2.羥氯喹治療新冠臨床進(jìn)展情況薈萃分析

https://doi.org/10.1002/jmv.26442

該研究于8月18日發(fā)表在《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志》（JMV）上，為針對(duì)羥氯喹治療非重度新冠患者對(duì)照臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析。通過對(duì)6項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的考察，研究者發(fā)現(xiàn)：

羥氯喹相對(duì)于對(duì)照組能顯著預(yù)防早期放射學(xué)進(jìn)展，風(fēng)險(xiǎn)差異和95%置信區(qū)間為-0.2（-0.36～-0.03）（2項(xiàng)研究）。

羥氯喹不能防止新冠臨床進(jìn)展（4項(xiàng)研究），不能降低5天死亡率（2項(xiàng)研究）。

羥氯喹也不能提高5、6、7天的病毒清除率（3項(xiàng)研究）。

此外，羥氯喹治療有許多不良反應(yīng)的報(bào)道。包括胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、心臟副作用。

新冠患者采用羥氯喹治療的放射學(xué)、臨床進(jìn)展及死亡率的森林圖

由此看來，羥氯喹未能顯示出新冠病毒清除或臨床獲益，雖然可以減緩肺部損傷，但由于沒有改善重要臨床指標(biāo)，如癥狀進(jìn)展、死亡率等，所以似乎臨床價(jià)值微不足道，另外反而帶來了額外的副作用。

3.羥氯喹安全性薈萃分析

doi：10.1007 / s00228-020-02962-5

8月11日，《歐洲臨床藥理學(xué)雜志》（Eur J Clin Pharmacol）發(fā)表了題為 "Safety of hydroxychloroquine in COVID-19 and other diseases: a systematic review and meta-analysis of 53 randomized trials"的文章，探討了羥氯喹在新冠治療和其他疾病中的安全性。

研究確定了53項(xiàng)符合條件的研究，涉及5496名患者。分析顯示，與對(duì)照組相比，羥氯喹組的不良反應(yīng)（AEs）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RD 0.05，95%CI，0.02～0.07，P = 0. 0002），在新冠亞組（RD 0.15，95%CI，0.07～0.23，P = 0.0002）以及其他疾病亞組（RD 0.03，95%CI，0.01～0.04，P = 0.003），差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。匯總結(jié)果如下：

一般副作用（44項(xiàng)研究，4項(xiàng)關(guān)于新冠）：新冠絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%，其他疾病患者增加3%。在亞組分析中，高羥氯喹劑量導(dǎo)致新冠患者絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加19%。

胃腸道副作用（32項(xiàng)研究，2項(xiàng)關(guān)于新冠）：新冠患者絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加11%，其他疾病患者增加3%。

皮膚副作用（28項(xiàng)研究；3項(xiàng)關(guān)于新冠）：新冠患者無變化，但其他疾病患者絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加2%。

眼部副作用（30項(xiàng)研究，2項(xiàng)關(guān)于新冠）：所有患者無變化。

心臟副作用（9項(xiàng)研究，1項(xiàng)關(guān)于新冠）：所有患者無變化。

嚴(yán)重副作用（36項(xiàng)研究，4項(xiàng)關(guān)于新冠）：所有患者無變化。

這項(xiàng)薈萃分析驗(yàn)證了羥氯喹會(huì)給包括新冠患者在內(nèi)的患者帶來額外副作用，尤其是胃腸系統(tǒng)副作用。與總體人群中的安慰劑或無干預(yù)措施相比，羥氯喹與高AEs總風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。但鑒于納入的新冠參與者數(shù)量較少，應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待這一結(jié)論。

基于這些薈萃分析結(jié)果，羥氯喹治療新冠無效且有害的證據(jù)似乎進(jìn)一步增加，那么科學(xué)界完全放棄羥氯喹也在情理之中。6月英國牛津大學(xué)RECOVERY試驗(yàn)的結(jié)果，也致使許多機(jī)構(gòu)停止了HCQ的使用。而且美國FDA也在同一時(shí)間撤銷了羥氯喹在新冠患者中緊急使用的授權(quán)。

然而事實(shí)上，截至9月23日，在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的ClinicalTrials.gov中，仍有195項(xiàng)涉及羥氯喹的新冠試驗(yàn)在列。

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=HCQ&Search=%E7%94%B3%E8%AF%B7&recrs=b&recrs=a&recrs=f&age_v=&gndr=&type=&rslt=

難道羥氯喹在大流行中的應(yīng)用還有希望？這似乎與其預(yù)防作用有關(guān)。

名刊“坐陣”，

羥氯喹能否從預(yù)防新冠中另辟蹊徑？

為什么羥氯喹還能得到如此廣泛的研究？《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的一篇社論認(rèn)為，如果羥氯喹在新冠暴露前更早地服用，可能會(huì)起預(yù)防作用，并認(rèn)為其潛在預(yù)防效益還有待確定。正在進(jìn)行的一些臨床試驗(yàn)就是以此為理由。

DOI: 10.1056/NEJMe2020388

分析原因，這可能與ACE2受體在新冠病毒侵入細(xì)胞之前需要進(jìn)行糖基化，而羥氯喹可以阻止糖基化步驟有關(guān)。

另外，早階段研究發(fā)現(xiàn)，早期接受羥氯喹聯(lián)合鋅可進(jìn)一步改善新冠患者臨床結(jié)果?？茖W(xué)家認(rèn)為羥氯喹可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)鋅的吸收。而鋅是細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)所必需的營養(yǎng)物質(zhì)。鋅本身可以進(jìn)一步阻止病毒復(fù)制所需的酶（即RNA聚合酶）。

然而，同時(shí)期發(fā)表在NEJM上的一項(xiàng)RCT研究卻帶來不好的消息。這項(xiàng)對(duì)821名無癥狀參與者暴露新冠的研究顯示，在暴露后4天內(nèi)給予羥氯喹在預(yù)防新冠發(fā)展方面并不比安慰劑好。這提示單獨(dú)使用羥氯喹或不能作為預(yù)防藥物發(fā)揮作用。

羥氯喹對(duì)新冠暴露后的預(yù)防結(jié)果。DOI：10.1056 / NEJMoa2016638

所以無論如何，人們必須在羥氯喹的預(yù)防應(yīng)用與它潛在的副作用間進(jìn)行權(quán)衡。羥氯喹是免疫調(diào)節(jié)藥物，有可能抑制正常的免疫系統(tǒng)激活，目前的研究也表明，健康人群應(yīng)該避免使用它作為預(yù)防藥物，直到發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的研究證據(jù)。

總之，羥氯喹作為一個(gè)爭(zhēng)議藥物，最近的三項(xiàng)薈萃分析都認(rèn)為，其不適用于新冠治療。而在預(yù)防用藥方面，尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明。但可以肯定的是，“羥氯喹之爭(zhēng)”帶來的思考早已超過其藥物應(yīng)用本身。

來源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報(bào)道

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