原創(chuàng) 余詩(shī)琪 財(cái)經(jīng)女記者部落

10月7日，2020諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)最終花落近年來火熱的CRISPR基因編輯系統(tǒng)技術(shù)。法國(guó)生物化學(xué)家Emmanuelle Charpentier和美國(guó)生物化學(xué)家Jennifer Doudna摘得桂冠，以表彰其在基因編輯方面做出的杰出貢獻(xiàn)。

但講到CRISPR基因編輯，一個(gè)繞不開的人就是華裔科學(xué)家張鋒，他與此次獲獎(jiǎng)的Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna并稱“CRISPR三巨頭”。此次張鋒與諾獎(jiǎng)的失之交臂也引起了廣泛的關(guān)注，甚至登上了當(dāng)天的微博熱搜。

而張鋒團(tuán)隊(duì)所在的Broad研究所與兩位諾獎(jiǎng)獲得者帶領(lǐng)的加州大學(xué)和維也納大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)（CVC團(tuán)隊(duì)）就CRISPR相關(guān)專利歸屬問題展開的長(zhǎng)達(dá)七年的專利之爭(zhēng)也被稱為科學(xué)界的“世紀(jì)大戰(zhàn)”。

今年9月10日，美國(guó)專利審查與上訴委員會(huì)（PTAB）發(fā)布最新裁定結(jié)果，來自麻省理工學(xué)院Broad研究所張鋒團(tuán)隊(duì)具有在真核細(xì)胞中使用CRISPR技術(shù)的專利優(yōu)先權(quán)，該專利在未來可能應(yīng)用在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人體細(xì)胞甚至人類受試者上，具有可觀的應(yīng)用前景。但該裁定還指出，CVC團(tuán)隊(duì)在 CRISPR 的核心使用技術(shù)上也可能獲得專利權(quán)。

這意味著，圍繞CRISPR的“世紀(jì)大戰(zhàn)”還將繼續(xù)。

CRISPR三巨頭七年的“愛恨情仇”

CRISPR全稱為“clustered regularly interspersed short palindromic repeats”，是源于細(xì)菌及古細(xì)菌中的一種后天免疫系統(tǒng)，它可利用靶位點(diǎn)特異性的RNA指導(dǎo)Cas蛋白對(duì)靶位點(diǎn)序列進(jìn)行修飾。相比原有的技術(shù)，CRISPR可以將基因編輯的工作量一下子降低到原來的1/100左右。

CRISPR的出現(xiàn)讓人類長(zhǎng)久以來希望通過基因編輯手段像編程一樣設(shè)計(jì)和改造基因，攻克疑難雜癥甚至改造基因?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)化身體的幻想可以付諸實(shí)踐，它也因此《科學(xué)》雜志評(píng)為2015年最重要的“突破性發(fā)現(xiàn)”，并被科學(xué)家認(rèn)為是70年代以來最重要的基因工程技術(shù)。

但隨之而來的卻是曠日持久的專利糾紛，被稱為CRISPR三巨頭的張鋒與Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier也漸行漸遠(yuǎn)。

2012年6月，詹妮弗·道娜（ Jennifer Doudna）和伊曼紐·夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）第一次發(fā)表了對(duì)基因編輯系統(tǒng)的簡(jiǎn)要論述，實(shí)現(xiàn)在試管中對(duì)DNA進(jìn)行精確切割。

緊接著在2013年1月，張鋒在science雜志發(fā)表論文，將CRISPR/Cas9基因編輯成功應(yīng)用到了哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞，成為首個(gè)用CRISPR/Cas9編輯哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因組的科學(xué)家。

可以說詹妮弗·道娜和伊曼紐·夏彭提耶做了基因編輯系統(tǒng)理論奠基工作，張鋒則是打開了基因編輯技術(shù)應(yīng)用的大門。雙方就此杠上，圍繞“究竟誰(shuí)應(yīng)該擁有在動(dòng)植物上使用CRISPR的專利權(quán)？”展開爭(zhēng)論。加州大學(xué)伯克利分校認(rèn)為是道娜首先發(fā)明了最基礎(chǔ)的基因編輯系統(tǒng)。而博德研究所同樣據(jù)理不讓，稱正是張鋒的工作打開了CRISPR實(shí)際應(yīng)用的大門。

起初，三巨頭還試圖和平共處，張鋒與詹妮弗·道娜等人合伙創(chuàng)建基因編輯公司——Editas Medicine，沒過多久，雙方談判破裂，詹妮弗·道娜離開創(chuàng)辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。CRISPR三巨頭正式分道揚(yáng)鑣。

2014年，美國(guó)專利商標(biāo)局（USPTO)批準(zhǔn)了張鋒所在的Broad研究所的專利請(qǐng)求，加州大學(xué)選擇向美國(guó)專利局上訴委員會(huì)上訴。

2017年1月15日，美國(guó)專利局上訴委員會(huì)對(duì)有關(guān)CRISPR基因編輯專利的爭(zhēng)論作出裁決。法官認(rèn)為，在張鋒之前，沒有人能夠絕對(duì)確認(rèn)CRISPR能用于人類細(xì)胞等有核細(xì)胞。張鋒的發(fā)明并非簡(jiǎn)單擴(kuò)展。因此判定張鋒得以保留其專利。

敗訴方加州大學(xué)選擇繼續(xù)上訴至美國(guó)聯(lián)邦巡回法院，2018年9月份，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院裁定，維持美國(guó)專利審判與上訴委員會(huì)的判決。博德研究所將繼續(xù)擁有在真核生物中使用CRISPR基因編輯的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，而這正是該技術(shù)最有利可圖的應(yīng)用領(lǐng)域。

今年9月10日，美國(guó)專利審查與上訴委員會(huì)（PTAB）發(fā)布最新裁定結(jié)果，來自麻省理工學(xué)院Broad研究所張鋒團(tuán)隊(duì)具有在真核細(xì)胞中使用CRISPR技術(shù)的專利優(yōu)先權(quán)，該專利在未來可能應(yīng)用在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人體細(xì)胞甚至人類受試者上，具有可觀的應(yīng)用前景。但該裁定還指出，CVC團(tuán)隊(duì)在 CRISPR 的核心使用技術(shù)上也可能獲得專利權(quán)。

這意味著，圍繞CRISPR的長(zhǎng)達(dá)七年的“世紀(jì)大戰(zhàn)”并未終結(jié)。此次諾獎(jiǎng)花落CVC團(tuán)隊(duì)也為這場(chǎng)世紀(jì)大戰(zhàn)的走向增加更多不確定性。

在專利戰(zhàn)打響的同時(shí)，CRISPR技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程也在如火如荼地展開，其背后巨大的市場(chǎng)前景也是這場(chǎng)專利戰(zhàn)引人關(guān)注的原因所在。

百億美元市場(chǎng)將花落誰(shuí)家？

Research and Markets的研究報(bào)告顯示，到2025年，全球基因編輯市場(chǎng)將以17％的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，達(dá)到107億美元。目前大約有50家公司在美國(guó)CRISPR基因編輯工具市場(chǎng)(涵蓋所有應(yīng)用領(lǐng)域)展開競(jìng)爭(zhēng)。

雖然博德研究所宣布基因編輯技術(shù)技術(shù)將向全球?qū)W術(shù)界免費(fèi)開放，但商業(yè)化用途須付費(fèi)使用。未來如果加州大學(xué)伯克利分校獲得“更基本的CRISPR”專利，那么商業(yè)公司將必須同時(shí)向加大和博德兩個(gè)機(jī)構(gòu)都支付專利使用費(fèi)。

而在七年的專利戰(zhàn)期間，CRISPR三巨頭開發(fā)商業(yè)價(jià)值也走在了前面。張鋒率先創(chuàng)建了Editas Medicine公司， Jennifer Doudna創(chuàng)建了Intellia Therapeutics公司， Emmanulle Charpentier創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司，這三家公司均已上市，成為基因編輯領(lǐng)域的代表。

受到CRISPR技術(shù)榮獲諾獎(jiǎng)的重大利好影響，這三家公司股價(jià)隨即大漲。

2019年，由張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine與合作伙伴艾爾建(Allergan)宣布啟動(dòng)CRISPR療法AGN-151587 (EDIT-101)的治療Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期臨床試驗(yàn)，這是全球首個(gè)在體CRISPR基因編輯臨床研究。今年3月5日，這項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)Brilliance完成了首例患者給藥。

這是全球首個(gè)在體CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)，此次也是全球首例CRISPR基因編輯的在體給藥，同時(shí)也是人類攻克遺傳性疾病的一大步。在CRISPR技術(shù)誕生之前，這幾乎是不可想象的。

如今，將CRISPR/Cas9用在醫(yī)療上的嘗試越來越多，F(xiàn)rost & Sullivan轉(zhuǎn)化健康實(shí)踐高級(jí)研究分析師Aart表示，目前至少有25-30個(gè)CRISPR/Cas9臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或招募中，大約有1000名患者。

CRISPR基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，讓人類攻克遺傳病不再是束手無策，今天這項(xiàng)突破性的技術(shù)獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的青睞，未來或許它在病理方面會(huì)給我們帶來更大的驚喜，一片百億級(jí)的市場(chǎng)藍(lán)海亟待科學(xué)家們的開拓，藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)將持續(xù)關(guān)注。

原標(biāo)題：《諾獎(jiǎng)背后的專利大戰(zhàn)：CRISPR三巨頭七年“愛恨情仇”，百億美元市場(chǎng)將花落誰(shuí)家？》

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