《自然》子刊：二甲雙胍竟在抗衰老上大搞“年齡歧視”

2020-11-04 12:45

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創(chuàng) 代絲雨奇點(diǎn)網(wǎng) 收錄于話題#衰老，啊，衰老13#進(jìn)擊的二甲雙胍27

二甲雙胍恐怕可以名列本號讀者<最想亂吃藥物>排行榜第一名了。

別的不講，就說仨字兒，抗衰老，你想不想？我反正挺想的。

但是吧，健康人到底能不能通過吃二甲雙胍抗衰老呢？從今天這個研究來看，還真不好說了。

今日《自然·代謝》雜志發(fā)表了一篇來自德國科研團(tuán)隊(duì)的論文，研究者們發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對二甲雙胍的反應(yīng)竟然“因年齡而異”，與在年輕線蟲中起到的抗衰老作用相反，在年老的線蟲中，二甲雙胍會加劇衰老相關(guān)的線粒體功能障礙，導(dǎo)致壽命縮短[1]！相關(guān)的反應(yīng)在人類細(xì)胞中也有觀察到。

氣抖冷，二甲雙胍也搞年齡歧視?。?/p>

二甲雙胍的作用“因齡而異”

二甲雙胍的抗衰老作用已經(jīng)是舊聞了。二甲雙胍本身是一種用于治療糖尿病的基礎(chǔ)藥物，在一系列的動物實(shí)驗(yàn)中，二甲雙胍表現(xiàn)出了顯著的延壽功能[2,3]。而且二甲雙胍在臨床上應(yīng)用廣泛，大量使用二甲雙胍的糖尿病人也為我們提供了數(shù)據(jù)，他們相比同齡的健康人，壽命更長[4]。

基于這些數(shù)據(jù)，二甲雙胍成為超有潛力的抗衰老選手，不光咱們讀者想閑著沒事磕兩粒，科學(xué)家們也紛紛覺得，二甲雙胍抗衰老應(yīng)該可行。

不過值得注意的是，諸多有關(guān)二甲雙胍抗衰老有效的動物研究，使用的動物其實(shí)都還算“年輕力壯”，少數(shù)在老年動物中進(jìn)行的研究則給出了不同的結(jié)論——要么是沒有觀察到二甲雙胍的延壽效果[5,6]，要么因?yàn)椤皠┝窟^大”而出現(xiàn)了生物毒性[7,8]。

列一個真實(shí)的數(shù)據(jù)：被認(rèn)為對年輕線蟲延壽效果最佳劑量的50mM，對中年線蟲卻表現(xiàn)出了一定的生物毒性[7]。

顯然，在年齡面前，二甲雙胍也并不公平。

圖源 | pixabay

研究者們決定徹底調(diào)查一下這個問題。

在本研究中，研究者們選定了四個年齡段的線蟲，年輕的（AD1），繁殖衰退期的（AD4），中年的（AD8），老年的（AD10），理解為越來越衰老就對了。相對的，二甲雙胍濃度則確定了三個值，延壽效果最佳的50mM，中間值25mM以及實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出延壽效果所需的最低劑量10mM[7]。

接下來是殘酷的真相。

AD1和AD4組，所有測試劑量的二甲雙胍都能延長壽命；AD8組，50mM和25nM降低了中位年齡、但提升了最大壽命，10mM可以延壽、沒有有害影響；令人驚訝的是，對AD10來說，所有測試劑量的二甲雙胍都堪比毒藥，大量線蟲在給藥24小時之內(nèi)告別了人間。

也就是說，老了再用二甲雙胍，不僅無益，說不定還有害處！

衰老線蟲使用二甲雙胍后更快死亡

研究者們從二甲雙胍的作用機(jī)制出發(fā)，分別懷疑了微生物和AMPK兩條可能有關(guān)的通路，不過它們都不是關(guān)鍵。二甲雙胍還有一個很重要的作用就是抑制線粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物Ⅰ，這能夠影響線粒體膜電位和ATP的產(chǎn)生[9]。而衰老的最顯著特征之一，就是受損/功能失調(diào)線粒體的積累，這會增強(qiáng)復(fù)合物Ⅰ抑制劑對細(xì)胞存活的負(fù)面影響[10]。

這條路，bingo！

當(dāng)研究者嘗試給先天線粒體功能存在缺陷的線蟲吃二甲雙胍，它們果然早早地就中了“二甲雙胍的毒”，利用藥物抑制線粒體功能，也能夠得到類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

抑制線粒體功能+二甲雙胍=致命

為了進(jìn)一步確定這種年齡效應(yīng)在人類中是否存在，研究者們對人類皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行了研究，多次傳代的細(xì)胞能夠比較好地模擬出衰老的特征[11]，包括線粒體的減少。

研究結(jié)果顯示，高劑量的二甲雙胍對年輕細(xì)胞和年老細(xì)胞都有一定毒性，但年老細(xì)胞表現(xiàn)出的生存更差，對低劑量也更不耐受。對耗氧率（OCR）的測量也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對線粒體呼吸有顯著影響，年老細(xì)胞受到的抑制更強(qiáng)。

研究者還發(fā)現(xiàn)，在年輕細(xì)胞中，二甲雙胍處理后細(xì)胞外酸化速率（ECAR）明顯增加，這是由于線粒體功能不全導(dǎo)致糖酵解增加了，而這樣的變化在老年細(xì)胞中明顯不見了。同樣的現(xiàn)象在線蟲中也存在。

有氧呼吸被抑制，糖酵解也填不上空，ATP生產(chǎn)肯定要受影響。研究者對線蟲體內(nèi)的ATP水平進(jìn)行了測量，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對年輕線蟲ATP沒有負(fù)面影響，但老年線蟲體內(nèi)的ATP水平則下降了76%之多。

這意味著，二甲雙胍+衰老，對于生產(chǎn)生命的動力源ATP來說，可能是一場毀滅性打擊。

二甲雙胍使老年線蟲體內(nèi)的ATP大幅度下降

那么想要對抗二甲雙胍的“年齡歧視”，就要解決ATP的問題。

此前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在線粒體功能障礙或碳缺乏的情況下，TOR抑制劑雷帕霉素能夠穩(wěn)定ATP水平[12]，也有研究顯示，雷帕霉素和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高延壽效果[13]。果然實(shí)驗(yàn)中增加雷帕霉素以后，二甲雙胍的“毒性”就大大減輕了。

當(dāng)然了，這還只是比較初步的研究結(jié)果，既不能說明老年人吃二甲雙胍會中毒，也不能說明雷帕霉素可以解毒，具體如何面對衰老，還是等待后續(xù)研究的成果。有想法的讀者一定收好想法，讓藥物在它的說明書范圍之內(nèi)發(fā)光發(fā)熱吧~

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s42255-020-00307-1

[2] Onken, B. & Driscoll, M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS ONE 5, e8758 (2010).

[3] Martin-Montalvo, A. et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat. Commun. 4, 2192 (2013).

[4] Bannister, C. A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes. Metab. 16, 1165–1173 (2014).

[5] Anisimov, V. N. et al. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging 3, 148–157 (2011).

[6] Alfaras, I. et al. Health benefits of late-onset metformin treatment every other week in mice. NPJ Aging Mech. Dis. 3, 16 (2017).

[7] Cabreiro, F. et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell 153, 228–239 (2013).

[8] Thangthaeng, N. et al. Metformin impairs spatial memory and visual acuity in old male mice. Aging Dis. 8, 17–30 (2017).

[9] Cameron, A. R. et al. Metformin selectively targets redox control of complex I energy transduction. Redox Biol. 14, 187–197 (2018).

[10] Sun, N., Youle, R. J. & Finkel, T. The mitochondrial basis of aging. Mol. Cell 61, 654–666 (2016).

[11] Tigges, J. et al. The hallmarks of fibroblast ageing. Mech. Ageing Dev. 138, 26–44 (2014).

[12] Zheng, X. et al. Alleviation of neuronal energy deficiency by mTOR inhibition as a treatment for mitochondria-related neurodegeneration. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.13378 (2016).

[13] Strong, R. et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an alpha-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell 15, 872–884 (2016).